[發(fā)明專利]一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210009874.4
• 申請(qǐng)日: 2012-01-13
• 公開（公告）號(hào): CN102557903A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱曉東;王宇;施根祥
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江龍華精細(xì)化工有限公司
• 主分類號(hào): C07C47/575
• 分類號(hào): C07C47/575;C07C45/65
• 代理公司: 紹興市越興專利事務(wù)所 33220
• 代理人: 張謙

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備新方法，屬于化學(xué)制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

4-羥基-2-甲氧基苯甲醛為醫(yī)藥中間體，還可用于固相蛋白質(zhì)合成方面，用于酸敏型樹脂鏈接。

4-羥基-2-甲氧基苯甲醛（4-Hydroxy-2-methoxybenzaldehyde），

CAS號(hào)：???????????????18278-34-7

分子式：???????????????C₈H₈O₃

分子量：???????????????152.15

結(jié)構(gòu)式：?????????????????????????????????????????????????????????????

為白色晶體，?熔點(diǎn)158-159℃,可溶于乙醚及乙酸乙酯等有機(jī)溶劑。

本發(fā)明為該化合物的一條合成路線，未見文獻(xiàn)記載。

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發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法，該制備方法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物質(zhì)量好、收率高，易于實(shí)現(xiàn)。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為：

一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法，包括如下步驟：

（1）以間羥基苯甲醚（又名：3-羥基苯甲醚、3-甲氧基苯酚、間甲氧基苯酚）為主原料，將間羥基苯甲醚溶入無(wú)水乙酸中，加入離子液體催化劑進(jìn)行酯化反應(yīng)，酯化反應(yīng)完成后減壓蒸餾分離得3-乙酰氧基苯甲醚；其中，各物料投料重量比為：間羥基苯甲醚：無(wú)水乙酸：離子液體催化劑=1：0.90~1.21：0.08~0.1；

（2）將上述所得3-乙酰氧基苯甲醚與N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、三氯氧磷經(jīng)維爾斯邁爾反應(yīng)（Vilsmeier?reaction）引入醛基生成反應(yīng)液；其中，各物料投料重量比為：3-乙酰氧基苯甲醚：N，N-二甲基甲酰胺：三氯氧磷=1：1.02~1.16：1.10~1.20，將所得反應(yīng)液緩慢滴入三倍量的水中，滴加完畢后再進(jìn)行充分?jǐn)嚢瑁?-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛；繼續(xù)升溫、攪拌脫除乙酰基生成目標(biāo)產(chǎn)物、靜置分層得有機(jī)層，水洗有機(jī)層、蒸餾脫除有機(jī)層水分得4-羥基-2-甲氧基苯甲醛（純度99.6%），摩爾收率90%以上。

所述步驟（1）中，酯化反應(yīng)時(shí)的溫度為50~80℃。

所述步驟（2）中，維爾斯邁爾反應(yīng)時(shí)的溫度為-8~-2℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)。

所述步驟（2）中，將所得反應(yīng)液緩慢滴入三倍量的水中時(shí)，控制水溫不超過(guò)20℃，且滴加完畢后再進(jìn)行充分?jǐn)嚢?0分鐘，生成2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛。

所述步驟（2）中，所生成的2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛繼續(xù)升溫至50~55℃，并進(jìn)行充分?jǐn)嚢?小時(shí)脫除乙酰基生成目標(biāo)產(chǎn)物。

所述離子液體催化劑為1-丁基-3-甲基咪唑醋酸鹽、1-丁基-3-甲基咪唑溴鹽中的任意一種。

本發(fā)明在第一步采用了無(wú)毒無(wú)害的離子液體為酯化催化劑，反應(yīng)過(guò)程基本無(wú)三廢產(chǎn)生，反應(yīng)中唯一產(chǎn)生副產(chǎn)物為水，離子液體、未反應(yīng)乙酸可套用，以間羥基苯甲醚計(jì)產(chǎn)物3-乙酰氧基苯甲醚收率97%，純度99.7%。傳統(tǒng)的酯化反應(yīng)采用無(wú)機(jī)強(qiáng)酸做酯化催化劑對(duì)設(shè)備產(chǎn)生強(qiáng)腐蝕并且廢酸處理難，而用固體超強(qiáng)酸等做催化劑產(chǎn)品收率又低（一般在80%以下）。

第二步反應(yīng)利用乙酰氧基的空間位阻效應(yīng)，經(jīng)維爾斯邁爾反應(yīng)（Vilsmeier?reaction）很好地在甲氧基的鄰位引入醛基，經(jīng)多次實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，未檢測(cè)到其他位置的副產(chǎn)物產(chǎn)生；同時(shí)巧妙地利用在維爾斯邁爾反應(yīng)結(jié)束后的水解過(guò)程產(chǎn)生的強(qiáng)酸性條件，控制好溫度條件脫除乙酰基，得目標(biāo)物純度達(dá)到99.6%。

?本發(fā)明整個(gè)工藝過(guò)程反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物質(zhì)量好、收率高，易于實(shí)現(xiàn)，是一條工業(yè)化生產(chǎn)4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的好方法。

上述間羥基苯甲醚選用北京恒業(yè)中遠(yuǎn)化工有限公司生產(chǎn)的間羥基苯甲醚?99%min；1-丁基-3-甲基咪唑醋酸鹽選用中科院蘭州化學(xué)所的1-丁基-3-甲基咪唑醋酸鹽98%min；1-丁基-3-甲基咪唑溴鹽選用中科院蘭州化學(xué)所的1-丁基-3-甲基咪唑溴鹽?98%min。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法包括如下步驟：

第一步：羥基保護(hù)