[發(fā)明專利]一種克里唑替尼的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210009870.6
• 申請日: 2012-01-13
• 公開（公告）號: CN102584795A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 唐虹
• 申請（專利權(quán)）人: 唐虹
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07B53/00
• 代理公司: 南京正聯(lián)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32243
• 代理人: 盧霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種克里唑替尼的制備方法，屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

克里唑替尼是一種口服生物利用度較高的具有c-Met激酶催化活性的ATP競爭性小分子抑制劑，它能有效抑制c-Met的磷酸化，并能在體外有效抑制c-Met依賴的細胞增殖、遷移和侵襲(IC50值為5～20nmolPL)，此外，它還能有效抑制HGF刺激引起的內(nèi)皮細胞增殖和侵襲以及血清刺激引起的血管形成。克里唑替尼耐受性良好，其抗腫瘤活性呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性[Cancer?Res.，2007，67(9)：44082-44171]。

克里唑替尼的英文名：

(R)-3-(1-(2，6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy)-5-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-amine；分子式：C₂₁H₂₂Cl₂FN₅O；分子量：449.12；外觀：白色粉末。

結(jié)構(gòu)式如下：

在c-Met抑制劑克里唑替尼的合成步驟中，中間體(2)的不對稱合成是合成目標化合物的關(guān)鍵。目前主要有兩種合成工藝：

1)原始專利(WO2006021881A2，WO2007066187A2，WO2009036404A2)公開了克里唑替尼及關(guān)鍵中間體(2)的合成。上述已公開專利主要是通過酯酶催化水解的方法合成關(guān)鍵中間體(2)見下式，以取代苯乙酮為原料經(jīng)還原、乙酰化兩步得到化合物A2，A2再通過酶催化的方法得到S2和R1的混合物，繼續(xù)甲磺酰化得到R3與S2的混合物，乙酰化，水解得到關(guān)鍵中間體(2)。該方法的缺點是：①化合物A2的酶催化反應(yīng)所需時間長，反應(yīng)條件苛刻；②反應(yīng)收率低，操作復雜，實驗重現(xiàn)性差；③酶催化劑價格昂貴；④很難大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

2)化學拆分法(CN101735198A)

以消旋體苯乙醇與拆分劑(0.5-0.9當量)縮合后分離得到手性代苯乙醇(2)，進一步經(jīng)過縮合、還原、溴代、偶聯(lián)、脫保護等多步反應(yīng)制備得到克里唑替尼。本發(fā)明方法制備克里唑替尼，原料易得、反應(yīng)條件溫和、光學純度好，但是拆分一步最高只能有50％的收率，所以整個路線收率偏低(見下式)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中采用生物酶催化，步數(shù)多，周期長和化學拆分法收率低，不利于大規(guī)模生產(chǎn)的缺點，提供一種采用不對稱催化法一步合成關(guān)鍵中間體(2)的成本低廉、操作簡便、收率高、光學純度好且適用于大規(guī)模生產(chǎn)的克里唑替尼的制備方法。

本發(fā)明的克里唑替尼的制備方法，包括以下步驟：

1)以結(jié)構(gòu)式如式(1)所示的苯乙酮為原料，在溶劑中通過有機小分子催化劑Cat*的催化，在還原劑金屬硼氫化物A₁和三烷基氯硅烷A₂的作用下，不對稱還原為結(jié)構(gòu)式如式(2)所示的(S)-構(gòu)型的苯乙醇，反應(yīng)溫度為20～80℃；

2)將上一步中制得的(S)-構(gòu)型的苯乙醇在溶劑中與反應(yīng)物A₃、反應(yīng)物A₄及結(jié)構(gòu)式如式(3)所示的2-硝基-3-羥基吡啶在催化劑C1作用下反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)式如式(4)所示的硝基化合物，所述的反應(yīng)物A₃為三苯基磷，所述的反應(yīng)物A₄為DEAD或DIAD，反應(yīng)溫度為-20～30℃；

3)將上一步中制得的結(jié)構(gòu)式如式(4)所示的硝基化合物在溶劑中與還原劑A₅反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)式如式(5)所示的芳香胺化合物，反應(yīng)溫度為-20～30℃；

4)將上一步中制得的結(jié)構(gòu)式如式(5)所示的芳香胺化合物在溶劑中與化合物A₆反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)式如式(6)所示的溴代物，所述的A₆為溴代試劑NBS或溴素，反應(yīng)溫度為-20～30℃；

5)將上一步中制得的結(jié)構(gòu)式如式(6)所示的溴代物與結(jié)構(gòu)式如式(7)所示的硼酸酯在溶劑中與堿A₇和催化劑C₂共同作用生成結(jié)構(gòu)式如式(8)所示的N-Boc化合物，反應(yīng)溫度為0～130℃；