[發明專利]一種克里唑替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201210009870.6
• 申請日: 2012-01-13
• 公開（公告）號: CN102584795A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 唐虹
• 申請（專利權）人: 唐虹
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07B53/00
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 盧霞

1.一種克里唑替尼的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)以結構式如式(1)所示的苯乙酮為原料，在溶劑中通過有機小分子催化劑Cat*的催化，在還原劑金屬硼氫化物A₁和三烷基氯硅烷A₂的作用下，不對稱還原為結構式如式(2)所示的(S)-構型的苯乙醇，反應溫度為20～80℃；

2)將上一步中制得的(S)-構型的苯乙醇在溶劑中與反應物A₃、反應物A₄及結構式如式(3)所示的2-硝基-3-羥基吡啶在催化劑C₁作用下反應得到結構式如式(4)所示的硝基化合物，所述的反應物A₃為三苯基磷，所述的反應物A₄為DEAD或DIAD，反應溫度為-20～30℃；

3)將上一步中制得的結構式如式(4)所示的硝基化合物在溶劑中與還原劑A₅反應生成結構式如式(5)所示的芳香胺化合物，反應溫度為-20～30℃；

4)將上一步中制得的結構式如式(5)所示的芳香胺化合物在溶劑中與化合物A₆反應生成結構式如式(6)所示的溴代物，所述的A₆為溴代試劑NBS或溴素，反應溫度為-20～30℃；

5)將上一步中制得的結構式如式(6)所示的溴代物與結構式如式(7)所示的硼酸酯在溶劑中與堿A₇和催化劑C₂共同作用生成結構式如式(8)所示的N-Boc化合物，反應溫度為0～130℃；

6)將上一步中制得的結構式如式(8)所示的N-Boc化合物在溶劑中與酸A₈反應得到結構式如式(9)所示的克里唑替尼，反應溫度為-10～50℃。

2.根據權利要求1所述的克里唑替尼的制備方法，其特征在于，所述的步驟(1)中的硼氫化物A₁選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼氫化鋅；所述的三烷基氯硅烷A₂選自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三叔丁基氯丁烷或叔丁基二甲基氯硅烷；所述的有機小分子催化劑Cat*選自(R)-二苯基脯氨醇、(R)-二甲苯基脯氨醇、(R)-二萘基脯氨醇或其衍生物；所述的溶劑為醇類、醚類或其混合溶劑；所述的反應溫度為70℃。

3.根據權利要求1所述的克里唑替尼的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)中的催化劑C₁為DMAP；所述的溶劑為醚類溶劑；所述的反應溫度為室溫。

4.根據權利要求3所述的克里唑替尼的制備方法，其特征在于，所述的醚類溶劑為四氫呋喃或乙醚。

5.根據權利要求1所述的克里唑替尼的制備方法，其特征在于，所述的步驟(3)中的還原劑A₅為還原鐵粉或鋅粉；所述的溶劑為質子性溶劑；所述的反應溫度為室溫。

6.根據權利要求5所述的克里唑替尼的制備方法，其特征在于，所述的質子性溶劑選自乙醇、乙酸或其混合溶劑。

7.根據權利要求1所述的克里唑替尼的制備方法，其特征在于，所述的步驟(4)中的溶劑為四氯化碳；所述的反應溫度為室溫。

8.根據權利要求1所述的克里唑替尼的制備方法，其特征在于，所述的步驟(5)中的A₇為堿金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽；所述的C₃為醋酸鈀、四三苯基磷鈀或二氯二三苯基磷鈀；所述的溶劑為極性非質子性溶劑；反應溫度為87℃。

9.根據權利要求8所述的克里唑替尼的制備方法，其特征在于，所述的A₇為碳酸鉀，所述的溶劑為二甲基甲酰胺。

10.根據權利要求1所述的克里唑替尼的制備方法，其特征在于，所述的步驟(6)中的酸A₈為HCl或三氟乙酸；所述的溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環中或其兩種以上溶劑的混合溶劑；反應溫度為25℃。