[發(fā)明專利]含唑吡坦或其鹽的雙相釋放制劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210009590.5
• 申請(qǐng)日: 2012-01-12
• 公開（公告）號(hào): CN102552107A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉光權(quán);吳燕;張福成;姜慶偉;黃翠玲;李冬梅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 劉光權(quán);吳燕;張福成;姜慶偉;黃翠玲;李冬梅
• 主分類號(hào): A61K9/00
• 分類號(hào): A61K9/00;A61K9/22;A61K9/14;A61K9/52;A61K31/437;A61P25/20;A61P25/22;A61P21/02;A61P25/08
• 代理公司: 北京遠(yuǎn)大卓悅知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11369
• 代理人: 史霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種唑吡坦或其鹽的雙相釋放制劑，本發(fā)明還涉及該唑吡坦或其鹽的雙相釋放制劑的制備方法。

背景技術(shù)

失眠是一種常見的睡眠障礙，為各種原因引起的入睡困難、睡眠深度淺或頻度過短、早醒及睡眠時(shí)間不足或質(zhì)量差等。常見導(dǎo)致失眠的原因主要有環(huán)境原因、個(gè)體因素、軀體原因、精神因素、情緒因素等。其中，早醒是指每周多于四次比正常情況早2-3小時(shí)或更長時(shí)間覺醒，且不能再次入睡的現(xiàn)象。失眠的人常常同時(shí)伴有入睡困難和早醒。大多數(shù)安眠藥的有效作用時(shí)間一般在4-6h，按常規(guī)睡覺前服藥，同時(shí)治療入睡困難和早醒癥狀是無法奏效的，這也是睡眠障礙治療中的一個(gè)空白。

唑吡坦，一種咪唑吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥物，主要作用于腦中GABA-BZDA亞單位上的ω1受體，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜催眠作用和輕微的抗焦慮、肌肉松弛和抗驚厥作用。美國精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版提到非苯二氮卓類催眠藥物唑吡坦可作為原發(fā)性失眠的首選藥物。該藥物最早由法國賽諾菲安萬特公司研制，為第一個(gè)非苯二氮卓類安眠藥，酒石酸唑吡坦普通片劑已于1988年首次上市，1992年12月通過美國FDA審核批準(zhǔn)，在美國和中國的上市時(shí)間分別為1993年和1996年，先后在美、英、德、瑞士、西班牙等國廣泛使用，在世界各地作為鎮(zhèn)靜催眠藥廣泛使用，有逐步取代苯二氮卓類藥物的趨勢。口服唑吡坦普通制劑，生物利用度為70％，用藥0.5-3h后血藥濃度達(dá)峰值，平均半衰期為2.4h，持續(xù)時(shí)間不到6h。為此改進(jìn)了緩釋片劑，并于2005年在美國上市，產(chǎn)品名Ambian?CR。

唑吡坦屬于短效安眠藥，其半衰期短，作用時(shí)間短。為了解決唑吡坦半衰期短的問題。CN1334729A公開了一種唑吡坦或其鹽的控釋制劑，該制劑中所含藥物可在預(yù)定時(shí)間里呈現(xiàn)雙相釋放，其中第一相為速釋相，第二相為緩釋相。但大量臨床病例發(fā)現(xiàn)，在安眠藥的作用下，患者至少可以安睡3-4小時(shí)，而后出現(xiàn)早醒癥狀。因此通過緩釋制劑持續(xù)給藥，尤其是在患者本可以安睡的時(shí)間給藥就顯得沒有必要。3-4小時(shí)后，往往因?yàn)樗幬镆厌尫磐戤呥_(dá)不到有效的藥物濃度而對(duì)早醒束于無措。同時(shí)緩釋制劑因其釋放時(shí)間較長，因患者的個(gè)體差異，很難有效控制合理的血藥濃度水平，導(dǎo)致多數(shù)患者次日清晨頭腦昏沉等癥狀，影響正常工作和生活。

另外，CN101574328公開了一種唑吡坦鹽的擇時(shí)脈沖釋藥微丸，其微丸外層為用含季銨鹽基團(tuán)的低滲透性丙烯酸樹脂包衣的時(shí)滯層，控制了中間層藥物和有機(jī)酸的釋放，經(jīng)過一段時(shí)間的時(shí)滯后釋放藥物，這種擇時(shí)脈沖釋藥微丸僅僅針對(duì)早醒的癥狀，對(duì)于早醒癥狀常常相伴而生的入睡困難沒有治療效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種唑吡坦或其鹽的雙相釋放制劑，其特征在于它由普通含藥速釋制劑和腸溶速釋制劑兩部分組成，適合在預(yù)定的兩段時(shí)間內(nèi)分別釋放唑吡坦或其鹽，普通含藥速釋制劑在37℃的0.01M的鹽酸緩沖液中其藥量的90％以上在30min內(nèi)釋放，腸溶速釋制劑在pH6.8磷酸鹽緩沖液中其藥量的90％以上在30min內(nèi)釋放。

優(yōu)選的是，所述腸溶速釋制劑在37℃的0.01M的鹽酸緩沖液中0-2小時(shí)的釋放量小于10％。

更優(yōu)選地是，所述唑吡坦或其鹽的總含藥量按唑吡坦計(jì)算為6-16mg。

更優(yōu)選地是，所述唑吡坦或其鹽為酒石酸唑吡坦。

優(yōu)選地是，所述腸溶速釋制劑包括唑吡坦或其鹽，以及藥劑學(xué)上可接收的腸溶材料。

更優(yōu)選地是，所述腸溶材料為丙烯酸樹脂類、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸二乙酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯中的一種或幾種，其重量占整個(gè)腸溶速釋制劑重量的60％-90％。

更優(yōu)選地是，所述腸溶速釋制劑還包括增塑劑，所述增塑劑包括鄰苯二甲酸酯類，檸檬酸酯類、聚乙二醇、硬脂酸中的一種或幾種，其重量占整個(gè)腸溶速釋制劑重量的10％-40％。

更優(yōu)選地是，所述雙相釋放制劑為片劑，其制備方法如下：

a.將藥物與除潤滑劑外的其它輔料混合均勻，加入潤滑劑混合均勻，制得普通含藥速釋制劑；

b.將藥物與填充劑混合均勻，加入潤濕劑制軟材，擠出滾圓，得速釋丸芯，包腸溶衣，制得腸溶速釋制劑；

c.將普通含藥速釋制劑與腸溶速釋制劑混合均勻，壓片，即得。

更優(yōu)選地是，所述雙相釋放制劑為散劑，其中每一相可調(diào)節(jié)劑量以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。

或者，更優(yōu)選地是，所述雙相釋放制劑為膠囊劑，其中每一相可調(diào)節(jié)劑量以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。