[發(fā)明專利]氟取代雷公藤內(nèi)酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210008943.X
• 申請日: 2012-01-12
• 公開（公告）號: CN103204861A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 樊興;秦繼紅
• 申請（專利權(quán)）人: 上海匯倫生命科技有限公司
• 主分類號: C07D493/22
• 分類號: C07D493/22;A61K31/365;A61P35/00
• 代理公司: 上海天翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31224
• 代理人: 呂伴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及天然藥物活性成分的結(jié)構(gòu)改造及活性研究，具體涉及氟取代雷公藤內(nèi)酯衍生物及制備方法和治療增生性腫瘤疾病的研究。

背景技術(shù)

雷公藤，俗名斷腸草，系衛(wèi)矛科(Celastraceae)雷公藤屬木質(zhì)藤本植物，是我國具有的資源比較豐富的一種植物。雷公藤屬(Tripterygium)植物有四種，即雷公藤(Tripterygium?wilfordii?Hook?f.)、昆明山海棠(Tripterygium?hypoglaucum?Levl.Hutch)、東北雷公藤(黑蔓)(Tripterygium?regelii?Sprague?et?Takeda)和蒼山雷公藤(Tripterygium?forretiiDicls)，在我國均有分布。雷公藤最早收載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其主要化學(xué)成分有二萜、三萜、倍半萜、生物堿等，至今已從雷公藤屬植物中分離出化合物近200種。近二十年來的研究表明它具有抗腫瘤、抗炎、免疫抑制、抗生育、抗菌等多種活性。

雷公藤植物在民間用于治療腫瘤已有多年歷史，其中活性成分之一是雷公藤內(nèi)酯醇。雷公藤內(nèi)酯醇除了已得到廣泛的抗腫瘤作用研究外，還曾經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，用于治療白血病，但雷公藤內(nèi)酯醇較大的毒副作用，過于狹窄的治療窗口，限制了其在臨床中應(yīng)用。以往對雷公藤內(nèi)酯醇的結(jié)構(gòu)改造大多局限在水溶性基團(tuán)的引進(jìn)上，主體結(jié)構(gòu)上并無根本性改動。當(dāng)這類前藥進(jìn)入體內(nèi)后，通過水解或代謝后仍然轉(zhuǎn)變?yōu)槔坠賰?nèi)酯醇在體內(nèi)發(fā)揮藥效作用，這就決定了它們不可能從根本上改善雷公藤內(nèi)酯醇的毒副作用。同時在對雷公藤內(nèi)酯醇C₁₄-位進(jìn)行改造時發(fā)現(xiàn)，該位置的基團(tuán)構(gòu)型對于化合物活性的影響十分顯著，光學(xué)異構(gòu)體的問題給合成及分離工作增加了很大的難度。

本發(fā)明的重點(diǎn)在于對雷公藤內(nèi)酯醇構(gòu)效關(guān)系的研究，對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了不同于現(xiàn)有技術(shù)的改造和修飾，獲得了一批新型結(jié)構(gòu)的雷公藤內(nèi)酯衍生物，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之一在于針對現(xiàn)有雷公藤內(nèi)酯醇所存在的問題而在雷公藤內(nèi)酯醇C₅-位引入羥基，C₁₄-位引入氟原子，形成一批氟取代雷公藤內(nèi)酯衍生物。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之二在于提供一種以5-羥基-14-氟基雷公藤內(nèi)酯醇為基本結(jié)構(gòu)的氟取代雷公藤內(nèi)酯衍生物的制備方法。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之三在于通過以5-羥基-14-氟基雷公藤內(nèi)酯醇為基本結(jié)構(gòu)的氟取代雷公藤內(nèi)酯衍生物的藥理毒理實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)其對于腫瘤疾病，尤其是生殖系統(tǒng)的腫瘤具有良好的治療作用，具有高效、低毒，與傳統(tǒng)細(xì)胞毒抗腫瘤藥物無交叉抗藥性的特點(diǎn)，具有很好的用于治療腫瘤等增生性疾病的開發(fā)前景。

本發(fā)明提供的氟取代雷公藤內(nèi)酯衍生物是通式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或它們的光學(xué)異構(gòu)體：

在上式中，連接OH，F(xiàn)的——可代表或者

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)中OH為α(R)構(gòu)型，F(xiàn)為α(S)構(gòu)型，即如下通式(Ia)所示化合物：

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)中OH為α(R)構(gòu)型，F(xiàn)為β(R)構(gòu)型，即如下通式(Ib)所示化合物：

本發(fā)明的制備方法如下：

1、通式(Ia)所示化合物的制備方法，由以下步驟組成：

步驟1：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向溶有通式(1)雷公藤內(nèi)酯醇的干燥二氯甲烷溶液加入(二乙基氨基)三氟化硫?qū)⑼ㄊ?1)雷公藤內(nèi)酯醇的14-位羥基轉(zhuǎn)化為氟得到通式(2)(14S)-14-氟-雷公藤內(nèi)酯；

步驟2：將步驟1制備的通式(2)(14S)-14-氟-雷公藤內(nèi)酯溶解于干燥的二氧六環(huán)溶液中，加入二氧化硒在通式(2)(14S)-14-氟-雷公藤內(nèi)酯的5-位引入羥基而得到通式(Ia)所示化合物；具體反應(yīng)式如下：

2、通式(Ib)所示化合物的制備方法，由以下步驟組成：

步驟1：將通式(4)的雷公藤內(nèi)酯酮溶解于有機(jī)溶液中，加入化學(xué)還原劑轉(zhuǎn)化為通式(5)的表雷公藤內(nèi)酯醇；

步驟2：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向溶有通式(5)的表雷公藤內(nèi)酯醇的干燥二氯甲烷溶液加入(二乙基氨基)三氟化硫?qū)⑼ㄊ?5)的表雷公藤內(nèi)酯醇的14-位羥基轉(zhuǎn)化為氟得到通式(6)的(14R)-14-氟-雷公藤內(nèi)酯；