[發明專利]一種托伐普坦中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 201210008911.X
• 申請日: 2012-01-12
• 公開（公告）號: CN103204810A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發明（設計）人: 張福利;梁小敏;蕭偉;吳泰志;郭慶明;姜學書;肖立;張偉
• 申請（專利權）人: 江蘇康緣藥業股份有限公司;上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 馮瓊;李玉秋

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，特別涉及一種托伐普坦中間體7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓羧酸酯及其制備方法，以及利用此中間體制備托伐普坦另一種中間體7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的方法。

背景技術

托伐普坦(Tolvaptan)，化學名為7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-[(2-甲基苯甲酰基)-氨基]苯甲酰基]2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓，其結構式如式IV所示：

式IV

托伐普坦是由日本大冢制藥株式會社(Otsuka?Pharm)開發的一種新型口服非肽類精氨酸加壓素(AVP)V2受體拮抗劑。AVP?V2受體拮抗劑在不影響患者體內電解質平衡的前提下，可以促進患者體內水分排泄，所以該藥品在臨床上用來治療由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激酶分泌異常綜合癥導致的低鈉血癥。該藥品在2009年5月19日獲得FDA批準上市。

托伐普坦分子中含有一個苯并氮卓環，文獻Bioorg.Med.Chem，1999，7(8)：1743-1754采用式III所示化合物與酰氯反應后經過硝基還原、與2-甲基苯甲酰氯反應制得酰胺，再經過羰基還原制得托伐普坦。式III所示化合物是合成托伐普坦的一個關鍵中間體。其制備托伐普坦的方法如下：

已有的制備式III所示化合物的方法(Bioorg.Med.Chem，1999，7(8)：1743-1754)是以式V所示的5-氯-2-[N-(3-乙氧羰基丙基)-N-(對甲苯磺酰基)]氨基苯甲酸甲酯為原料，經克萊森酯縮合制得式II所示化合物，再在濃鹽酸、醋酸的作用下脫羧后制得式VI所示化合物，再與多聚磷酸反應脫除對甲苯磺酰基制得式III所示化合物。

式V????式II????式VI????式III

該方法存在如下明顯的缺點：(1)要用到大量的鹽酸和醋酸，環境污染大且醋酸的回收較困難；(2)多聚磷酸粘性極大，工業化大生產物料轉移及反應操作不易；(3)反應收率不高，以式V所示化合物計，3步反應收率共48.6％。

楊妙(中國醫藥工業雜志，2009，40(9)：648-650)等人對上述方法進行了工藝優化，此3步反應的收率為53.6％，收率稍有提高，但是仍未克服上述缺點。

發明內容

本發明的目的是為了提供一種在制備托伐普坦過程中新的中間體化合物及其制備方法，以及利用該化合物制備7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的方法。

本發明提供了一種如式I所示的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓羧酸酯類化合物，

式I

其中R為C1～C6的烷基、取代苯基、芐基或取代芐基。

其中所述取代苯基、取代芐基為任意取代的苯基和芐基，如鹵代苯基、鹵代芐基。

本發明還提供了一種制備如式I所示化合物的方法，式II所示化合物在酸的作用下脫除對甲苯磺酰基，得到式I所示化合物，

式II????式I

該反應的反應物在酸的作用下加熱發生脫除對甲苯磺酰基的反應。其中所述酸為磷酸、多聚磷酸或濃硫酸中的一種或幾種。

作為優選，反應所使用的酸為濃硫酸。

該反應中，反應物與所用酸的摩爾比為1∶1～50，反應溫度為40℃～100℃。

作為優選，反應物與所用酸的摩爾比為1∶10～30，反應溫度為50℃～80℃。

本發明所述方法使用高濃度酸對式II所示化合物進行脫對甲苯磺酰基保護基生成式I所示化合物，本法高效快速。如果使用低濃度酸，脫除對甲苯磺酰基不能完全或者根本不發生反應。

本發明還提供了一種利用式I所述化合物制備式III所示化合物的方法，式I所示化合物在稀酸的作用下發生脫羧反應，得到式III所示化合物，

式I????式III

該反應的反應物在稀酸的作用下加熱，發生脫羧反應。其中所述稀酸為鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、多聚磷酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、鹵代酸或磺酸中的一種或幾種。反應溫度為50℃～150℃。

作為優選，反應溫度為80℃～120℃。

本發明的主要優點如下：

1)本發明所采用的方法制備式III所示化合物的收率較現有技術中報道的53.6％高，平均收率在80％以上；