[發明專利]一種手性氮雜環丁酮類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201210008558.5
• 申請日: 2012-01-11
• 公開（公告）號: CN103204795A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發明（設計）人: 陳小舟
• 申請（專利權）人: 重慶華邦勝凱制藥有限公司
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08
• 代理公司: 北京海虹嘉誠知識產權代理有限公司 11129
• 代理人: 張濤

技術領域：

本發明涉及一種手性有機化合物的合成方法，具體涉及一種手性氮雜環丁酮類化合物的制備方法。

背景技術：

式I化合物是一種手性氮雜環丁酮類化合物，其3位羥基具有特定空間構型，具有重要的藥用價值。如當R為氫、3位羥基為S構型時，式I為一種治療高膽固醇血癥的藥物依折麥布(Ezetimibe)。

式I化合物的制備可采用定向還原式II化合物的3位羰基而得到：

但現有技術的方法往往需要兩種還原劑，因為通常多數還原劑價格較為昂貴，因而生產成本比較高。

此外，現有技術的方法所得到的產物盡管能得到所需的手性結構產物，但含有較多雜質，化學純度較低，不適于藥用。

因此，現有技術方法只適用實驗室研究，不適于較大規模的工業化生產。

如專利CN101346349：用手性CBS以及硼化合物還原式II，直接得到單一構型的式I。該方法存在以下問題：

1.需要兩種還原劑。需用較為昂貴的CBS和硼烷兩種還原劑才能反應，生產成本高。且所用還原劑需要冷凍保存，運輸較為困難。

2.產物質量差。該方法得到的產物為油狀物，通過試驗發現其質量較差。雖然用手性色譜柱測得其光學純度達到97％，但按照一般的非手性色譜柱測得的化學純度僅為85％，說明產物中仍然含有較多的其他雜質。

因此，有必要進行進一步研究，開發出一種成本更低、所得產物質量更好的制備式I化合物的方法。

發明內容：

本發明的目的是提供一種以式II化合物為原料制備式I化合物的新的方法。

本發明的直接目的是找到一種合適的還原劑，并探索合適的反應條件，達到降低生產成本，提高產物質量的目的。

發明人發現，導致現有技術中產物質量差的原因主要是：許多還原劑對于式II的3位羰基選擇性不夠好，在反應過程中，不僅會還原3位羰基，而且會還原內酰胺環上的羰基，導致副產物的產生，因此，出現產物光學純度高而化學純度不高的問題。如專利CN101346349用硼烷作為還原劑就出現上述問題。

因此，需要找到僅針對3位羰基還原的手性還原劑。

發明人篩選了多種類的手性還原劑，發現BINAL-H對式II化合物中3位羰基具有更好的選擇性，在反應過程中，不與內酰胺環上的羰基反應。

發明人還對其它可能影響反應的因素進行了探索，發現：式II與手性還原劑BINAL-H的用量比、反應溫度、反應時間三個條件是得到產量高，光學純度、化學純度好的關鍵因素；發明人進一步對上述三個條件進行實驗和了篩選，得到合適的范圍：

1)式II與手性還原劑BINAL-H進行反應，得到單一構型的式I；

2)反應溫度是-20℃～30℃；

3)反應時間2～10小時；

4)式II與BINAL-H用量的摩爾比為1∶1～10；

式I～II中，R為硅烷基或C1～C4的烷基，硅烷基中優選叔丁基二甲基硅基。

叔丁基二甲基硅基

本方法可以通過選用不同構型的還原劑得到所希望構型的目標產物：

如果使用R構型的BINAL-H，將得到R構型的式I化合物；如果使用S構型的BINAL-H，將得到S構型的式I化合物。

反應溶劑選用不含羥基、胺基、亞胺基、羧基等活潑氫且能溶解反應物式II和BINAL-H的有機溶劑，如醚、環氧烷或鹵代烷，優選乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷或二氯乙烷。

試驗表明，本發明的優點是：

1.產物質量好

本發明方法得到的產物光學純度(用手性色譜柱測定)達到98％以上，化學純度(用非手性色譜柱測定)達到95％以上(見實施例)。與現有技術方法相比，提高了產物的質量。

2.只需要一種還原劑，節約成本

本發明只需要一種還原劑BINAL-H即可進行，且該還原劑便宜易得，與現有技術聯合使用CBS和硼烷相比，成本大大降低。

附圖說明

圖1～4為式I化合物光學純度和化學純度檢測圖譜。具體化合物為(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(4-(叔丁基二甲基硅基-氧)苯基)-2-氮雜環丁酮，其中：

圖1為現有技術方法CN101346349制備的式I化合物的光學純度檢測圖譜；

圖2為現有技術方法CN101346349制備的式I化合物的化學純度檢測圖譜；