[發明專利]一種辛伐他汀滲透泵制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210008256.8
• 申請日: 2012-01-12
• 公開（公告）號: CN102512398A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 季俊虬;高美華;陳軍;何杰
• 申請（專利權）人: 合肥立方制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K9/36;A61K9/44;A61K31/366;A61P3/06
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明涉及辛伐他汀緩控釋制劑，特別涉及一種辛伐他汀口服滲透泵制劑。

背景技術

辛伐他?。╯imvastatin）是他汀類（statin）降血脂藥物，為甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，抑制內源性膽固醇的合成，用于控制血液中膽固醇的含量以及預防心血管疾病。臨床用于治療高膽固醇血癥，冠心病。

辛伐他汀是全球暢銷降膽固醇藥，以單獨成份的通用名藥及商品名藥Zocor（默沙東，Merck）銷售，也有與依折麥布的復方制劑Torin以及與煙酸的復方制劑Simcor。2004年，10mg辛伐他汀在英國作為OTC藥可在藥店采購，目前，辛伐他汀是國內外應用最廣的他汀類降血脂藥物。

丹麥、芬蘭、冰島、挪威、瑞典五國于1987年聯合發起了一項針對4444例冠心病患者的多中心隨機雙盲的前瞻性研究（Scandinavia?Simvastatin?Survival?Study，簡稱4S研究），旨在驗證辛伐他汀在降低TC的同時能否改善冠心病患者的生存率。結果表明，辛伐他汀能夠使TC水平降低25%，LDL降低35%，TG降低10%，并使HDL升高8%，死亡率降低42%，冠心病急性事件的發病率降低34%，各種原因導致的總死亡率（含腦血管?。┙档?0%。首次證明了強化降脂治療除可減少冠脈事件外，還可減少冠心病和非心血管病的死亡率，提高冠心病患者的生存率，延長患者生命。

2004年，HPS（心臟保護研究）對20536例40~80歲患有冠心病及其他動脈粥樣硬化疾病或糖尿病的高?；颊哂^察了辛伐他汀40mg·d-1對預后的影響。結果表明，辛伐他汀能顯著減少所有原因的死亡率13%，同時冠心病死亡和非致死性心肌梗死減少25%。值得注意的是，該研究在隨訪過程中發現，在安慰劑組中有高達17%的患者接受了他汀類藥物的治療。顯然，如果安慰劑組使用他汀藥物的比例更低的話，辛伐他汀的臨床保護作用將會更顯著。

2003年的一份系統回顧的數據顯示，10mg辛伐他汀可降低LDL-C（27%）和中度危險人群患冠心病的風險，但普伐他汀40mg，阿托伐他汀10mg，洛伐他汀20～40mg在一級預防研究中未顯示出改善總體死亡率的優勢?；谝陨蠑祿?，2004年5月12日，英國衛生部批準辛伐他汀10mg片劑（舒降之）為非處方藥（OTC），用于冠心病中度危險（在10年內出現心血管事件的危險性為10％-20％）的患者。辛伐他汀成為唯一一個被批準為非處方藥的他汀類調脂藥。

根據默克公司舒降之（辛伐他汀片）藥代動力學結果，服用辛伐他汀片4小時后血藥濃度達到峰值，之后很快下降，12小時后消除到僅剩10%。這就意味著，每天（24小時）服用一片辛伐他汀普通片劑，在大部分時間內是低于治療濃度的。同時，普通片劑具有明顯的血藥濃度峰值Cmax，該值的大小與肌病風險正相關，該值越大則肌病風險越大。

目前制劑領域技術人員試圖通過使用制劑的控制釋放技術，提供藥物的平穩釋放，避免過高的峰濃度值而降低肌病風險，同時延長有效治療濃度區間而提高療效。

中國專利CN1951385A公開了一種辛伐他汀緩釋微丸，但其緩釋效果有待于進一步改善。CN101352425B公開了阿昔莫司和辛伐他汀的復方滲透泵制劑，片芯為雙層片芯結構或單層片芯結構，其中單層片芯滲透泵片的片芯主要由乳糖、果糖、聚維酮K30組成。US5882682A也公開了辛伐他汀滲透泵片，其中片芯是由微晶纖維素、聚丙烯酸鈉、聚維酮或卡泊姆、檸檬酸鈉、乳糖、聚維酮組成。CN102028668A公開了一種不對稱片型的滲透泵片，其采用乙基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料，可以克服老化現象。然而，以上制劑仍存在釋藥未達到理想的零級釋藥狀態，生物利用度也未達到良好的狀態，制備成本也相應偏高。因此，現有技術仍需要一種可達到理想零級釋藥、生物利用度高、制劑穩定性好，釋藥完全、工藝簡單，成本低的辛伐他汀緩控釋制劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種口服辛伐他汀緩控釋制劑，其是一種滲透泵片劑，包括片芯和控釋膜衣層，其中片芯含有辛伐他汀、填充劑、促滲劑、粘合劑、釋放調節劑和潤滑劑。本發明的滲透泵片劑是一種單層片芯滲透泵片，每日一次給藥即可達到治療效果。本發明的滲透泵片劑在體內緩慢、穩定地釋放活性藥物，釋藥完全，療效可持續24小時以上，與辛伐他汀普通片相比，半衰期長，峰濃度低，生物利用度高，藥物穩定性也大大加強。