[發明專利]甲磷丙泊酚鈉水合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210007682.X
• 申請日: 2012-01-11
• 公開（公告）號: CN102558224A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 楊成;強建華;張起愿
• 申請（專利權）人: 陜西合成藥業有限公司
• 主分類號: C07F9/09
• 分類號: C07F9/09;A61K31/661;A61P23/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明屬于醫藥技術領域，涉及甲磷丙泊酚鈉的水合物及其制備方法和用途。

技術背景：

在最近15年的麻醉治療中，可注射麻醉劑，尤其是丙泊酚，用于一般麻醉的誘導和維持的應用已獲得了廣泛的接受。用丙泊酚靜脈麻醉與先前的方法相比有幾個優點：如更易耐受的誘導，因為病人不必擔心戴面罩，窒息或揮發性麻醉劑的強烈氣味；迅速和可預測的恢復；通過調節丙泊酚的劑量易于調節麻醉的深度；與吸入性麻醉劑相比有低的不良反應發生率；在麻醉的恢復階段有減少的焦慮、惡心和嘔吐[Padfield?NL，Intrduction，history?and?develpment，In：Padfield?NL(Ed.)Ed.，Total?Intravenous?Anesthesia，Butterworth?Heinemann，Oxford?2000]。

丙泊酚不僅難溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必須用局麻藥緩解[Dolin?SJ，Drugs?and?pharmacology，In：N.Padfield，Ed.Total?Intravenous?Anes?thesia，Butterworth?Heinemann，Oxford?2000]。由于其制劑為脂質乳劑，因此靜脈給藥也引起對患者不利的高甘油三酯血癥，尤其是長時期接受輸液的患者[Fulton?B.和Sorkin?EM，Drugs?50(1995)636]。脂質乳劑的制劑使其更難以與其它的藥物共用。該制劑的任何物理變化，如脂滴大小的變化，都能導致藥物的藥理學性質的改變和引起副作用，如肺栓塞。

由于其十分低的口服生物利用度，通常認為丙泊酚在商業上可得的制劑不適合除了腸胃外給藥的其它給藥方式，并且一般必須靜脈注射或輸入。當丙泊酚在臨床環境下靜脈給予時，建議可以通過其它非口服途徑來用于一定的適應癥，例如通過使用噴霧劑吸入給藥，通過上消化道上皮細胞的粘膜給藥，或者以栓劑形式直腸給藥[參見，例如Cozanitis，D.A.等，Acta?Anaesthesiol.Scand.35(1991)575-7；以及參見U.S.專利5,496,537和5,288,597]。然而，丙泊酚通過除了靜脈途徑的其它方式給藥時的低生物利用度限制了所述治療的發展。

為了解決丙泊酚的缺點，人們對于丙泊酚做了進一步的研究，美國專利US6254853、US6204257中描述了一些丙泊酚的水溶性前藥。通過對丙泊酚酚羥基的修飾得到一系列的新的衍生物。2008年，美國EISAI公司推出了一種甲磷丙泊酚二鈉的制劑Lusedra。甲磷丙泊酚二鈉為丙泊酚的前體藥物。經靜脈注射后，在堿性磷酸酶的代謝下，每1mmol磷丙泊酚二鈉產生丙泊酚1mmol，甲磷丙泊酚二鈉1.86mg相當于丙泊酚1mg。甲磷丙泊酚二鈉經代謝成丙泊酚，相當于丙泊酚的脂肪乳劑。然而從磷丙泊酚二鈉中釋放的丙泊酚與丙泊酚在適時藥理學效應上有所差別。

我們對甲磷丙泊酚進行研究，得到了一些與其不同的藥用鹽水合物，具有良好的理化性質及使用特性。

發明內容：

本發明的目的在于提供甲磷丙泊酚鈉水合物，該水合物不僅易吸收、純度高、穩定性好，并且能實現工業化生產，結構上與原有的甲磷丙泊酚二鈉有明顯的不同。

甲磷丙泊酚鈉水合物的結構式如下式所示(式1)：

式1

以上所述甲磷丙泊酚鈉水合物具體來說具有如圖結構(圖1)

該化合物是通過一個鈉將兩分子的甲磷丙泊酚連接形成的復式結構。

以上結構可以通過交聯得到如圖示晶型(圖2)，在此過程中引入5到9個結晶水，更為準確的來說，大部分情況下，其結晶水為7個。

本化合物形成晶格過程中，存在游離水引入可能。在游離水存在條件下，n有可能高達9，可以通過烘干除去這部分的游離水。較高的溫度或是較長的烘干時間在使得游離水脫失的過程中，還有可能使得該結構中部分結晶水隨之失去，從而導致n可能為5、6甚至更少。但是結晶水的損失不應認為該化合物產生了實質性的改變，對其作為藥用的性能是無影響的。

本發明的另一目的提供一種甲磷丙泊酚鈉水合物的制備方法。

甲磷丙泊酚鈉水合物的制備方法是：向裝有甲磷丙泊酚的容器中，加入1到10倍量甲醇或乙醇，攪拌溶解。加入飽和氫氧化鈉調節pH至7.0～9.5，充分攪拌，加入2到50倍量的含有異丙醇、丙酮的單一組分或多個組分的溶液，加熱攪拌，冷卻析晶2小時～24小時，過濾，所得固體用冷異丙醇或冷丙酮洗滌，30℃～65℃下干燥，加異丙醇-水-乙醇混合溶液重結晶，即得甲磷丙泊酚鈉水合物。