[發明專利]阿利克倫中間體及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201210007242.4
• 申請日: 2012-01-11
• 公開（公告）號: CN103204834A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發明（設計）人: 陳本順;周長岳;張兵
• 申請（專利權）人: 南京歐信醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D307/33
• 分類號: C07D307/33;C07D413/06
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 顧進

技術領域

本發明涉及有機制藥領域，特別是涉及一種合成的高血壓蛋白原酶抑制劑阿利克倫的中間體及其合成方法，以及這種合成的阿利克倫中間體在進一步反應形成更為靠近阿利克倫的中間體中的應用方法。

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背景技術

全世界高血壓患病率約?10％，我國高血壓患者有1.8億，每年新增高血壓患者?350?萬。高血壓是我國最常見的心血管疾病，也是最大的流行病之一。它不僅患病率高，且常引起心、?腦、腎并發癥，是腦卒中、冠心病的主要危險因素之一。研究表明，阿利克侖能顯著降低高血壓患者的血壓。新型抗高血壓藥阿利克侖片(?Aliskiren，商品名Tekturna)是一種口服有效的強大的非肽類腎素抑制劑，美國FDA于2007年批準上市。

阿利克侖的中文化學名稱為:?(2S,?4S,?5S,?7S)?-5-氨基-氮-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）芐基]-8-甲基壬酰胺，分子式:C₃₀H₅₃N₃O₆?;CA登記號:173334-57-1，化學結構如式VI所示：

???????US5559111，US5606078，CN101016253，WO2007/045421，EP2062874，Helvetica?Chimica?Acta?(2005,3263)等報道了阿利克倫及其相關中間體的制備方法。

???????US5559111，US5606078等報道了以4-溴-1-甲氧基-2-（3-甲氧基丙氧基）苯（式IV-A化合物）的格氏試劑，與式VII化合物通過親核加成反應制備式VIII化合物的方法，如反應式1所示，

反應式1：

。

式VII化合物的制備由式II-a化合物通過多步反應制備，其關鍵步驟需要用氫化鈉三叔丁氧基鋁、二異丙基氫化鋁等選擇性還原制備醛，反應條件苛刻，如反應式2，

反應式2：

。

EP2062874A1提供了制備式X化合物的制備思路，由式VIII化合物經過鹵代反應制備式IX化合物。式IX化合物或式IV-A化合物兩者任選之一，先于金屬鎂反應，制備格氏試劑，再與另一化合物在金屬催化劑乙酰丙酮鐵的作用下，偶聯得到式X化合物，如反應式3所示。

反應式3：

???????以上反應大多應用丁內酯衍生物(反應1中的式VII化合物，反應3中的式IX化合物)與有機金屬試劑反應。其丁內酯衍生物（式VII和IX化合物）的制備步驟多，條件苛刻。并且所得丁內酯衍生物與芳基有機金屬試劑反應時副產物多、收率低、要求低溫反應，條件苛刻。

???????綜上所述，現有的阿利克倫制備工藝不同程度存在成本高，工藝路線復雜，副產物多，反應時間長等缺陷。因此，研究新的阿利克倫合成路線具有重大意義。

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發明內容

為了克服現有合成工藝中成本高、工藝路線復雜、副產物多、反應時間長等缺陷，本發明提供了一種新的阿利克倫中間體及其制備方法，并且進一步的提供了這種新的阿利克倫中間體在形成更為靠近阿利克倫的中間體的應用方法。

本發明所公開的技術方案如下：

一種式（III）或式（III’）所示的阿利克倫中間體：

、，

其中R¹表示烷基或氫原子被取代的烷基，?R²表示烷氧基或氫原子被取代的烷氧基；優選地，R¹為C1~C10的烷基或氫原子被取代的烷基，?R²為C1~C10的烷氧基或氫原子被取代的烷氧基；特別優選地，R¹為甲基或氫原子被取代的甲基，R²為甲氧基或氫原子被取代的甲氧基；

R⁵表示?，或者氫原子被取代的，優選地，R⁵中n為1~10的整數；特別優選地，R⁵中n為3或4。

A為-N₃或-NHP，其中P為氨基保護基團，優選P為芐氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、鄰苯二甲酰基、對甲苯磺?；?、三氟乙?；?、鄰硝基苯磺?；ο趸交酋；?、特戊?；?、苯甲酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基芐基、對甲氧基芐基或芐基，其中特別優選芐氧羰基、叔丁氧羰基。