[發明專利]阿利克倫中間體及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201210007242.4
• 申請日: 2012-01-11
• 公開（公告）號: CN103204834A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發明（設計）人: 陳本順;周長岳;張兵
• 申請（專利權）人: 南京歐信醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D307/33
• 分類號: C07D307/33;C07D413/06
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 顧進

1.一種式（III）或式（III’）所示的阿利克倫中間體：

、，

其中R¹表示烷基或氫原子被取代的烷基，?R²表示烷氧基或氫原子被取代的烷氧基；優選地，R¹為C1~C10的烷基或氫原子被取代的烷基，?R²為C1~C10的烷氧基或氫原子被取代的烷氧基；特別優選地，R¹為甲基或氫原子被取代的甲基，R²為甲氧基或氫原子被取代的甲氧基；

R⁵表示?，或者氫原子被取代的，優選地，R⁵中n為1~10的整數；特別優選地，R⁵中n為3或4；

A為-N₃或-NHP，其中P為氨基保護基團，優選P為芐氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、鄰苯二甲酰基、對甲苯磺酰基、三氟乙酰基、鄰硝基苯磺酰基、對硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基芐基、對甲氧基芐基或芐基，其中特別優選芐氧羰基、叔丁氧羰基。

2.如權利要求1中的阿利克倫中間體的制備方法，其特征是：由式（I）或式（I’）所示的化合物分別與式（II）所示的化合物反應得到，其反應方程式如下所示，

其中R³CO-為羧酸衍生物，優選為羧酸或酰氯。

3.如權利要求2所述的阿利克倫中間體的制備方法，其特征是：所述反應的溶媒為任意選自苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二氧六環、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、叔丁基甲基醚、DMF、DMSO、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、NMP、N-甲基嗎啉、吡啶、三乙胺、水中的一種或兩種的混合物。

4.如權利要求2所述的阿利克倫中間體的制備方法，其特征是：所述如式（I）所示的化合物或如式(I’?）所示的化合物可以是其成鹽形式或衍生物形式，優選地為式（I）或式（I’）所示化合物的鹽酸鹽形式，或N,N',N''-三甲氧基-N,N',N''-三甲基-三氨基膦衍生物。

5.如權利要求2所述的阿利克倫中間體的制備方法，其特征是：所述反應的反應溫度優選-25℃~130℃，其中特別優選為0℃~60℃。

6.如權利要求2所述的阿利克倫中間體的制備方法，其特征是：所述反應中還添加有催化劑，所述催化劑為有機堿或無機堿或酰化反應活化劑，其中優選為三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、4-二甲氨基吡啶、羰基二咪唑、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC）、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸（BOP試劑），N,N'-二環己基碳二亞胺（DCC）。

7.一種如權利要求1所述的阿利克倫中間體在制備如式（V）所示的阿利克倫中間體的應用，其特征是制備方法為將如式（III）或式（III’）所示的化合物與式（IV）所示的化合物反應，生成阿利克倫中間體式（V），其反應方程式為

或

其中R⁴為-F、-Cl、-Br、-I，優選為-Br；

式（V）中A為-N₃或-NHP，其中P為氨基保護基團，優選P為芐氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、鄰苯二甲酰基、對甲苯磺酰基、三氟乙酰基、鄰硝基苯磺酰基、對硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基芐基、對甲氧基芐基或芐基，特別優選為芐氧羰基、叔丁氧羰基。

8.如權利要求7所述的在制備如式（V）所示的阿利克倫中間體的應用，其特征是：所述反應的溶媒為苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二氧六環、四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺、NMP、正己烷、環己烷中的一種或兩種的混合物，特別優選為二氧六環、四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚中的一種或兩種的混合物。

9.如權利要求7所述的在制備如式（V）所示的阿利克倫中間體的應用，其特征是：所述反應的溫度為-78℃~130℃，其中優選為-78℃~25℃。

10.如權利要求7所述的在制備如式（V）所示的阿利克倫中間體的應用，其特征是：所述的式（IV）的反應活性狀態為其金屬化合物狀態，用于金屬化的試劑為任意地選自鎂、正丁基鋰、叔丁基鋰、異丁基鋰、甲基鋰、六甲硅基氨基鋰中的一種或兩種的混合物，其中特別優選為鎂、正丁基鋰中的一種或兩種的混合物。