[發(fā)明專利]一種5-甲氧基色胺衍生物、其制備方法及其用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210006778.4
• 申請日: 2012-01-11
• 公開（公告）號: CN102584672A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設計）人: 姚日生;宋杰;鄧勝松;阮班鋒;田玉敬;張然然
• 申請（專利權）人: 合肥工業(yè)大學
• 主分類號: C07D209/16
• 分類號: C07D209/16;A61K31/4045;A61P17/04
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責任公司 34101
• 代理人: 何梅生

一、技術領域

本發(fā)明涉及一種藥物化合物，確切地說是由5-甲氧基色胺與苯丙烯酸和苯乙酸類衍生物反應得到的5-甲氧基色胺衍生物、其制備方法及其用途。本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域。

二、背景技術

瘙癢是一種能引起搔抓欲望的不愉快的感覺，與痛等感覺一樣，也是集體生理狀態(tài)下自我保護的一種反應機制，此外，瘙癢也是許多系統(tǒng)性疾病和皮膚疾病的主要癥狀。全世界數(shù)以億計的人們深受瘙癢之苦，具2006年的調(diào)查表明，預計世界上有3億人因疥瘡和皮膚疾病而引發(fā)瘙癢；并且，2006年的腎臟病移植雜志在12個國家的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中等到嚴重的瘙癢癥占到19000例腎透析病人的42％。這些瘙癢多見于皮膚、腎、肝疾病、惡性腫瘤以及艾滋病等多種臨床常見疾病，并且，氯喹在治療瘧疾時，常常伴隨有瘙癢的產(chǎn)生；而且許多系統(tǒng)性疾病和在藥物治療時副作用所產(chǎn)生的瘙癢，用以前傳統(tǒng)的，組胺H1受體拮抗劑很難治愈。因此，新的治癢藥物的發(fā)現(xiàn)，已迫在眉睫。

據(jù)Ashwood?V等(Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters，1998，8：2589-2594)和JensenR.T.等(Pharmacological?Reviews，2008，60(1)：1-42)報道，PD?176252(US?6194437B1)是對GRPR(Ki?1.0nM)受體具有高親和力的類肽，研究表明能抑制肺癌細胞生長，增強組蛋白脫乙酰基酶的抑制效應，抑制GRP/Bn在肺癌細胞的信號刺激(Ca²⁺和p125FAK酪氨酸磷酸化)，在小鼠體內(nèi)具有抗焦慮作用，并且具有抗癢活性。PD?176252的結構式如下：

2007年，Sun?Y.G.等(Nature，2007，448：700-704)報道了胃泌素釋放肽受體(Gastrin-Releasing?Peptide?Receptor，GRPR)可通過作用于脊髓背角而介導癢感，因此，GRPR可能是迄今發(fā)現(xiàn)的第一個在脊髓背角介導癢感的受體，并可能因此提供一種中樞治療靶點，而用于抗癢藥物的開發(fā)。2009年，Qin?Liu等(Cell，2009，139：1353-1365.)報道了磷酸氯喹可以促進胃泌素釋放肽(Gastrin-Releasing?Peptide，GRP)的表達，從而引起瘙癢。2011年，Pin-Yen?Su和Mei-Chuan?Ko(The?Journal?of?Pharmacology?and?Experimental?Therapeutics，2011，337(3)：822-829.)報道了GRPR抑制劑RC-3095可以抑制由GRP介導而引起的瘙癢。同時，姚日生等(中國發(fā)明專利CN101786990A)也報道了一系列具有抗癢活性的新結構化合物。

三、發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種5-甲氧基色胺衍生物、其制備方法及其用途，所要解決的技術問題是遴選具有抗癢活性的化合物并確認其抗癢活性。

本發(fā)明解決技術問題采用如下技術方案：

本發(fā)明5-甲氧基色胺衍生物的結構由通式(I)表示：

通式(I)中R₁選自-H、-OCH₃、-Cl或-CH₃；

R₂選自-H、-OCH₃、-Cl、-F或-CH₃；

R₃選自-H、-OCH₃、-Cl或-CH₃；

R₄選自-H、-OCH₃、-Cl或-CF₃。

本發(fā)明5-甲氧基色胺衍生物的制備方法，包括合成、分離與純化各單元過程，其特征在于：

所述合成是在有機溶劑中將5-甲氧基色胺與苯丙烯酸衍生物混合，在縮合試劑存在下于常溫反應4-6小時，其中苯丙烯酸衍生物、縮合試劑和5-甲氧基色胺的摩爾比為1∶3∶1；隨后依次經(jīng)堿液洗至pH值為8-11、酸液洗至pH值為1-5、水洗至pH值為7，再經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，過硅膠層析柱純化后即可；過硅膠層析柱時的展開劑為乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，其中乙酸乙酯和石油醚的體積比為1∶4；

所述苯丙烯酸衍生物的結構通式為：