[發(fā)明專利]一種5-甲氧基色胺衍生物、其制備方法及其用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210006778.4
• 申請日: 2012-01-11
• 公開（公告）號: CN102584672A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姚日生;宋杰;鄧勝松;阮班鋒;田玉敬;張然然
• 申請（專利權(quán)）人: 合肥工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D209/16
• 分類號: C07D209/16;A61K31/4045;A61P17/04
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責(zé)任公司 34101
• 代理人: 何梅生

一、技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物化合物，確切地說是由5-甲氧基色胺與苯丙烯酸和苯乙酸類衍生物反應(yīng)得到的5-甲氧基色胺衍生物、其制備方法及其用途。本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

二、背景技術(shù)

瘙癢是一種能引起搔抓欲望的不愉快的感覺，與痛等感覺一樣，也是集體生理狀態(tài)下自我保護(hù)的一種反應(yīng)機(jī)制，此外，瘙癢也是許多系統(tǒng)性疾病和皮膚疾病的主要癥狀。全世界數(shù)以億計(jì)的人們深受瘙癢之苦，具2006年的調(diào)查表明，預(yù)計(jì)世界上有3億人因疥瘡和皮膚疾病而引發(fā)瘙癢；并且，2006年的腎臟病移植雜志在12個(gè)國家的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中等到嚴(yán)重的瘙癢癥占到19000例腎透析病人的42％。這些瘙癢多見于皮膚、腎、肝疾病、惡性腫瘤以及艾滋病等多種臨床常見疾病，并且，氯喹在治療瘧疾時(shí)，常常伴隨有瘙癢的產(chǎn)生；而且許多系統(tǒng)性疾病和在藥物治療時(shí)副作用所產(chǎn)生的瘙癢，用以前傳統(tǒng)的，組胺H1受體拮抗劑很難治愈。因此，新的治癢藥物的發(fā)現(xiàn)，已迫在眉睫。

據(jù)Ashwood?V等(Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters，1998，8：2589-2594)和JensenR.T.等(Pharmacological?Reviews，2008，60(1)：1-42)報(bào)道，PD?176252(US?6194437B1)是對GRPR(Ki?1.0nM)受體具有高親和力的類肽，研究表明能抑制肺癌細(xì)胞生長，增強(qiáng)組蛋白脫乙酰基酶的抑制效應(yīng)，抑制GRP/Bn在肺癌細(xì)胞的信號刺激(Ca²⁺和p125FAK酪氨酸磷酸化)，在小鼠體內(nèi)具有抗焦慮作用，并且具有抗癢活性。PD?176252的結(jié)構(gòu)式如下：

2007年，Sun?Y.G.等(Nature，2007，448：700-704)報(bào)道了胃泌素釋放肽受體(Gastrin-Releasing?Peptide?Receptor，GRPR)可通過作用于脊髓背角而介導(dǎo)癢感，因此，GRPR可能是迄今發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)在脊髓背角介導(dǎo)癢感的受體，并可能因此提供一種中樞治療靶點(diǎn)，而用于抗癢藥物的開發(fā)。2009年，Qin?Liu等(Cell，2009，139：1353-1365.)報(bào)道了磷酸氯喹可以促進(jìn)胃泌素釋放肽(Gastrin-Releasing?Peptide，GRP)的表達(dá)，從而引起瘙癢。2011年，Pin-Yen?Su和Mei-Chuan?Ko(The?Journal?of?Pharmacology?and?Experimental?Therapeutics，2011，337(3)：822-829.)報(bào)道了GRPR抑制劑RC-3095可以抑制由GRP介導(dǎo)而引起的瘙癢。同時(shí)，姚日生等(中國發(fā)明專利CN101786990A)也報(bào)道了一系列具有抗癢活性的新結(jié)構(gòu)化合物。

三、發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種5-甲氧基色胺衍生物、其制備方法及其用途，所要解決的技術(shù)問題是遴選具有抗癢活性的化合物并確認(rèn)其抗癢活性。

本發(fā)明解決技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明5-甲氧基色胺衍生物的結(jié)構(gòu)由通式(I)表示：

通式(I)中R₁選自-H、-OCH₃、-Cl或-CH₃；

R₂選自-H、-OCH₃、-Cl、-F或-CH₃；

R₃選自-H、-OCH₃、-Cl或-CH₃；

R₄選自-H、-OCH₃、-Cl或-CF₃。

本發(fā)明5-甲氧基色胺衍生物的制備方法，包括合成、分離與純化各單元過程，其特征在于：

所述合成是在有機(jī)溶劑中將5-甲氧基色胺與苯丙烯酸衍生物混合，在縮合試劑存在下于常溫反應(yīng)4-6小時(shí)，其中苯丙烯酸衍生物、縮合試劑和5-甲氧基色胺的摩爾比為1∶3∶1；隨后依次經(jīng)堿液洗至pH值為8-11、酸液洗至pH值為1-5、水洗至pH值為7，再經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，過硅膠層析柱純化后即可；過硅膠層析柱時(shí)的展開劑為乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，其中乙酸乙酯和石油醚的體積比為1∶4；

所述苯丙烯酸衍生物的結(jié)構(gòu)通式為：