[發明專利]彌散型淺表性光線性汗孔角化癥（DSAP）相關基因

有效

• 申請號: 201210006290.1
• 申請日: 2012-01-11
• 公開（公告）號: CN103205432A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發明（設計）人: 張學軍;蔣濤;楊森;孫良丹;左先波;王俊;汪建;楊煥明
• 申請（專利權）人: 安徽醫科大學第一附屬醫院;深圳華大基因科技有限公司
• 主分類號: C12N15/12
• 分類號: C12N15/12;C12N15/63;C12N5/10;C12N1/15;C12N1/19;C12N1/21;C07K14/47;C12Q1/68;A01K67/00;A61K39/395;A61K48/00;A61P17/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李英

技術領域

本發明涉及分子遺傳學領域以及疾病診斷和治療領域。特別地，本發明鑒定了與彌散型淺表性光線性汗孔角化癥(DSAP)相關的致病基因-MVK基因。在此基礎上，本發明提供了一種突變的MVK基因、其編碼蛋白質及其用途，包含突變的MVK基因的載體、宿主細胞以及試劑盒。此外，本發明還提供了用于診斷或治療DSAP的方法，用于所述方法的診斷劑或治療劑，以及包含所述診斷劑或治療劑的試劑盒。?

背景技術

汗孔角化癥(Porokeratosis，PK)是一種罕見的皮膚角化病，早在1893年，Mibelli就對該疾病作了詳細的臨床報道，到目前為止，臨床上有5種典型的汗孔角化癥亞型：經典Mibelli型汗孔角化癥(PM)；彌散型淺表性汗孔角化癥(DSP)；彌散型淺表性光線性汗孔角化癥(Disseminated?superficial?actinic?porokeratosis，DSAP)；彌散型足底、手掌汗孔角化癥(PPPD)以及線性角化癥(LP)。?

彌散型淺表性光線性汗孔角化癥(DSAP)是角化癥中最常見的類型，它是一種罕見的慢性皮膚角化病，呈常染色體顯性遺傳，以眾多的、環形的皮疹為特征，一般十幾歲發病，皮疹多發生于皮膚的陽光暴露區，表現為周邊角質嵴稍隆起，中央呈輕度萎縮。皮膚角化癥的發生，尤其是大面積的皮膚病變容易導致其發生惡性轉變。同時，皮膚角質化嚴重影響患者的外觀，給患者生活和工作帶來諸多不便，造成了巨大心理負擔。以往利用連鎖分析方法，將與DSAP發病相關的區域主要定位在以下5個區域：2q23.2-24.1，12q24.1-q24.2，15q25.1-26.1，1p31.3-p31.1，16q24.1-24.3(表1)，然而基因缺陷與DSAP的病理關系依然不明確。?

表1.汗孔角化病連鎖分析得到的遺傳易感區域?

近年來，外顯子組測序(exome?sequencing)被成功地應用于發現稀有單基因疾病的致病基因，如發作性誘發性運動障礙的PRRT2基因，Freeman-Sheldon綜合癥的MYH3基因，Schinzel-Giedion綜合征的SETBP1基因，以及嚴重大腦畸形的WDR62突變等(Wang?JL，Cao?L，et?al.Identification?of?PRRT2?as?the?causative?gene?of?paroxysmal?kinesigenic?dyskinesias.Brain?2011?Nov?26；Ng?SB，Turner?EH，Robertson?PD，et?al，Targeted?capture?and?massively?parallel?sequencing?of?12?human?exomes.Nature?2009，461(7261)：272-276；Hoischen?A，van?Bon?BW，Gilissen?C，et?al.?De?novo?mutations?of?SETBP1?cause?Schinzel-Giedion?syndrome.Nat?Genet?2010；42(6)：483-5；Bilguvar?K，Ozturk?AK，Louvi?A，et?al，Whole-exome?sequencing?identifies?recessive?WDR62?mutations?in?severe?brain?malformations.Nature?2010，467(7312)：207-210.)。此技術已被證明為降低稀有單基因疾病候選基因甚至發現其致病基因的有力、有效手段，僅通過對幾個很少的個體(包括患者及正常對照)的全外顯子進行測序來篩選與疾病相關的變異，其成功率大為提升。?

我們對一個DSAP家系中的兩個患病個體和一個非患病個體進行了外顯子測序，用snp數據庫、8個hapmap外顯子數據以及千人基因組數據過濾后，并考慮到突變對于功能的影響，結合以上分析，得到了唯一的一個候選基因：甲羥戊酸激酶(MVK)基因，它位于之前連鎖分析得到的目標區域內。該研究為DSAP發病機制的研究奠定了重要基?礎，有可能為DSAP的患者治療提供全新的理論依據。?

發明內容

本發明的第一方面提供一種突變的MVK基因，其與MVK基因相比具有至少1個雜合突變，并且所述突變的MVK基因導致彌散型淺表性光線性汗孔角化癥的發生。?

在一個優選的實施例中，所述雜合突變選自錯義突變、起始密碼子突變、缺失突變、插入突變和剪接位點突變中的一種或多種；?