[發明專利]一種前列腺素類似物的晶型及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210006216.X
• 申請日: 2012-01-10
• 公開（公告）號: CN103193627A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 唐志軍;劉毓彬;何兵明;楊君;季曉銘
• 申請（專利權）人: 上海天偉生物制藥有限公司
• 主分類號: C07C59/72
• 分類號: C07C59/72;C07C51/43;A61K31/5575;A61K31/192;A61P9/12;A61P9/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

技術領域

本發明涉及化學制藥領域，尤其涉及一種前列腺素類似物的晶型及其制備方法和用途。

背景技術

曲前列環素(UT15，Treprostinil)為新一類治療肺動脈高血壓的藥物。其結構如式I所示：

肺動脈高壓(PAH)是以肺小動脈的血管痙攣、內膜增生和重構為主要特征的一種疾病。肺小動脈的血管增生和重構導致肺血管阻力進行性增加，最終引起右心室功能衰竭和死亡。

依前列醇(Flolan)是美國食物藥品管理局(FDA)批準第一種用于治療PAH的前列環素類藥物。依前列醇在循環中的半衰期約3～5min，需要靜脈持續給藥，且輸注前要低溫保存。

Treprostinil是依前列醇的類似物，在生理條件下該化合物穩定，是首次開發的持續皮下注射藥物。與靜脈用依前列醇相比，皮下注射treprostinil顯得更安全、方便。現在FDA也有吸入制劑上市。曲前列環素在美國專利第4306075號中被首次描述。曲前列環素和其他前列環素衍生物已按照Moriarty等人在J.Org.Chem.2004，69，1890-1902、Drug?of?the?Future，2001，26(4)，364-374，美國專利第6441245號、第6528688號、第6765117號、第6809223號和第6756117號中所描述的來制備。

美國專利第5153222號描述了適用曲前列素治療肺動脈高壓。曲前列素被批準用于靜脈注射和皮下注射，后者避免了與持續靜脈內置管有關的敗血癥事件。美國專利第6521212號和第6756033號描述了通過吸入服用曲前列素治療肺動脈高血壓、外周血管疾病和其他疾病及癥狀。美國專利第6803386號公開了服用曲前列素治療癌癥。美國專利申請公開第2005/0165111號公開了曲前列素治療缺血性病變。美國專利第7199157號公開了曲前列素改善腎功能。美國專利申請公開第2005/0282903號公開了曲前列素治療神經性足部潰瘍。美國申請第12/028471號公開了曲前列素治療肺纖維化。美國專利第6054486號公開了用曲前列素治療外周血管疾病。美國專利申請第11/873645號公開了包括曲前列素的聯合療法。美國申請公開第2008/0200449號公開了使用計量劑量吸入器遞送曲前列素。美國申請公開第2008/0280986公開了用曲前列素治療間質性肺病。美國申請第12/028471號公開了用曲前列素治療哮喘。美國專利第7417070號、第7384978號和美國申請公開第2007/0078095號、第2005/0282901號和第2008/0249167號描述了曲前列素和其他前列環素的類似物的口服劑型。

已有的技術中對Treprostinil的結晶純化的報道較少，其中文獻(J.Org.Chern.2004，69，1890-1902)報道了一種UT15的乙醇-水體系重結晶方法，WO2009137066對一水合曲前列素進行了報導，兩種結晶都采用乙醇和水系統，方法類似。發明人參照類似文獻(J.Org.Chern.2004，69，1890-1902)報道的方法制備化合物I的粗品，得到微黃色膠狀固體后，難以過濾或減壓濃縮完全除去殘留溶劑。然后選用乙醇-水體系進行重結晶，再減壓干燥，仍然得到一極其粘稠的物質，并且無論存放到低溫度(-20℃至0℃)下，均是粘稠狀的物質，未發生任何的固化或晶體化。

通常前列腺素類化合物穩定性較差，需要保存在-20℃以下，從化合物穩定性和純度的方面考慮，本領域迫切需要獲得了一種化合物I的穩定晶型。

發明內容

本發明旨在提供一種化合物I的穩定的新晶型。

本發明的另一個目的是提供所述化合物I的新晶型的制備方法。

本發明的再一個目的是提供所述化合物I的新晶型的用途。

本發明的第四個目的是提供一種含有所述化合物I的新晶型的藥物組合物及用途。

在本發明的第一方面，提供了一種化合物的晶型A，所述化合物的結構如式I所示，所述晶型A的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2θ角有特征峰：2.9±0.2°，13.6±0.2°，17.3±0.2°和18.6±0.2°；

較佳地，所述晶型A的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2θ角可能還有特征峰：21.8±0.2°。

上述本發明提供的化合物的晶型A的差示掃描量熱法圖譜(DSC)上在123℃-128℃有最大峰值；較佳地，在125℃具有最大峰值；更佳地，所述晶型A有如圖2所示的差示掃描量熱法圖譜(DSC)。