[發(fā)明專利]一種制備順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210005520.2
• 申請日: 2012-01-09
• 公開（公告）號: CN103193731A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 冀亞飛;翟嬌嬌;江健安;黃偉彬;杜彩彥;王毅
• 申請（專利權(quán)）人: 華東理工大學(xué)
• 主分類號: C07D277/44
• 分類號: C07D277/44
• 代理公司: 上海三和萬國知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 31230
• 代理人: 朱小晶

【技術(shù)領(lǐng)域】

本發(fā)明涉及醫(yī)藥制造技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是頭孢類抗生素藥物頭孢卡品酯生產(chǎn)時所需側(cè)鏈中間體的制備方法，即一種制備順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(4)的新制備工藝路線。

【背景技術(shù)】

頭孢卡品酯是由日本鹽野義制藥公司開發(fā)的新一代口服頭孢抗生素藥物，于1997年上市。其經(jīng)腸道吸收進入體內(nèi)，在高效抑制革蘭氏陽性菌、陰性菌的同時還強有力地抑制金黃色葡萄球菌，因此在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。

在公開的頭孢卡品酯的合成文獻中，如專利CN?101747344A，EP?0640608A1，WO2008155615A2，JP?2006022042，US?4731362，CN?101111498A和論文“Apractical?synthesis?of?cefcapene?pivoxil(Jiang?JA，Zhai?JJ，Yu?XH，Teng?X，Ji?YF.Synthesis，2012，44，207-214)”中，順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(4)是合成頭孢卡品酯必不可少的側(cè)鏈原料，4經(jīng)酰胺化反應(yīng)引入頭孢烯母核，再經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾以及相關(guān)反應(yīng)可最終制備頭孢卡品酯。因此，高效、立體選擇性合成4是頭孢卡品酯產(chǎn)業(yè)化道路上不可回避的現(xiàn)實問題。

在相關(guān)4的合成文獻中，美國專利US?4500716以2-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酸乙酯為原料，先以試劑二碳酸二叔丁酯(Boc)₂O進行氨基保護，再于-50℃的低溫下以正丁基鋰為縮合劑與正丙醛進行縮合反應(yīng)，最后水解得到順/反-式的2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸混合物(Scheme?1)。在該方法中，需要敏感昂貴試劑正丁基鋰為縮合劑，所生成的產(chǎn)物為1∶1的順/反-式構(gòu)型混合物，難以得到單一的順式產(chǎn)物，其實用意義不大。

中國專利CN?101182314A公開了一種制備2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯的方法(Scheme?2)。該合成路線是以2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯為原料，先與(Boc)₂O反應(yīng)生成2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)乙酸乙酯，繼而在強堿性條件下與正丙醛縮合生成2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯。在這里2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)乙酸乙酯和正丙醛的縮合反應(yīng)中，所獲產(chǎn)物也是兩種順/反-式構(gòu)型的混合物，難以得到單一順式構(gòu)型產(chǎn)物，同樣實用意義不大。

歐洲專利EP?0467647A2披露了一條制備4的經(jīng)典合成方法(Scheme?3)。在該合成路線中，以4-氯乙酰乙酸甲酯為原料，經(jīng)過Knoevenagel縮合、溴代、Hantzsch噻唑合成、Boc保護、水解，最終合成4，總收率約為24％。此合成方法雖然成功獲得單一順式結(jié)構(gòu)的4，但反應(yīng)步驟長，特別是在關(guān)鍵的成環(huán)反應(yīng)中收率極低，操作繁瑣，環(huán)境污染大，不利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

申請人在研究中發(fā)現(xiàn)，I與硫脲進行環(huán)合反應(yīng)生成噻唑產(chǎn)物II時，由于II中2-氨基噻唑環(huán)是一個低芳香度的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，且有游離氨基的存在，致使雙鍵遷移的重排反應(yīng)發(fā)生，從而產(chǎn)生了順/反-式構(gòu)型的混合物，這是導(dǎo)致這個路線收率低的主要原因(Scheme?4)。

特別是申請人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)II經(jīng)Boc保護生成III時，所發(fā)生的Scheme?4中的雙鍵遷移重排反應(yīng)就被終止了，也就是說，當(dāng)II的游離氨基進行Boc保護后，這里低芳香度的噻唑雜環(huán)的雙鍵遷移重排反應(yīng)就被阻斷了。這就促使申請人提出一條以N-叔丁氧羰基硫脲2為原料的高效、高立體選擇性合成4的新合成路線，以克服現(xiàn)有合成方法的缺陷。

【發(fā)明內(nèi)容】

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提出一種制備頭孢卡品酯側(cè)鏈中間體順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(4)的新方法。

本發(fā)明的構(gòu)思為：(1)以鹵代乙酰乙酸酯為原料，低溫下與正丙醛發(fā)生Knoevenagel縮合反應(yīng)生成順式-2-鹵代乙?；?2-戊烯酸酯1；(2)1繼而與N-叔丁氧羰基硫脲2進行Hantzsch噻唑合成反應(yīng)生成完全順式的2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯3；(3)3在堿性條件下水解，再經(jīng)酸化最終獲得目標(biāo)產(chǎn)物順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸4。