[發明專利]新型喹唑啉氮芥類化合物及其制備方法和腫瘤治療應用

有效

• 申請號: 201210005355.0
• 申請日: 2012-01-10
• 公開（公告）號: CN103193722A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 齊傳民;王瀟;李石磊;賀勇;陳玉蓉
• 申請（專利權）人: 北京師范大學
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;C07D405/12;C07D405/14;A61P35/00
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技術領域：

本發明涉及一類新型喹唑啉氮芥類化合物及其制備方法和作為腫瘤治療藥物的應用。?

背景技術：

腫瘤是嚴重威脅人類健康的一種疾病。多年來，各國科學家進行了不懈的努力，一直試圖尋找出更適合的腫瘤化療藥物進行腫瘤的治療。?

氮芥類藥物是最早應用于臨床的抗腫瘤烷化劑，自問世以來，對新型氮芥類藥物的開發一直經久不衰。在氮芥類藥物的開發過程中，如何通過引入新的藥物載體使得藥物的毒性降低、對腫瘤的選擇性升高，從而提高治療指數，這是各國科學家共同的努力方向。目前，基于這種思路的研究主要集中在以下三個方向：在藥物分子中引入糖及其衍生物，在藥物分子中引入氨基酸或小肽以及在藥物分子中引入親腫瘤的雜環。在這三個方向中，關于第三個方向的研究最多，也被認為最有前景。?

目前，經文獻報道的效果較好的雜環分子主要有苯并咪唑、吖啶等等，所引入的這些雜環分子往往也具有一定的抗腫瘤活性。喹唑啉衍生物作為一類被廣泛研究的抗腫瘤化合物，也逐漸被應用于了新型氮芥類藥物的開發中。?

作為一類重要的雜環化合物，喹唑啉衍生物近年來在新型抗癌藥物開發過程中得到了廣泛的應用。其中，已有多個喹唑啉衍生物作為EGFR抑制劑(厄洛替尼，吉非替尼)以及JAK₃抑制劑(WHI?P131)被應用于臨床癌癥的治療，而新型的喹唑啉類衍生物作為抗癌藥物的研究還在不斷的進行中。在這些藥物中，絕大部分的藥物均具有4-苯基、6，7-取代的喹唑啉母環結構。?

因此，嘗試將氮芥官能團引入喹唑啉類化合物的4-苯環上，尋找出一條合適的合成路線，或能開發出一種性能優異的抗腫瘤藥物。截至今日，對于以喹唑啉衍生物為載體的氮芥類化合物作為抗癌藥物的研究只有為數不多的幾篇報道，未能完全挖掘出這類化合物作為抗癌藥物的潛力。這也使得這一發明具有極高的創新性和較好的應用前景。?

發明內容：

本發明提供了一類具有較好抗腫瘤效果，和較低毒性的新型喹唑啉氮芥類化合物，具有用作抗腫瘤藥物的巨大潛力。結構如式A：?

式A?

其具體合成步驟包括三部分，路線如下：?

苯胺氮芥合成路線如下(式B)：?

式B?

喹唑啉母環合成路線如下(式C)：?

式C?

目標化合物合成路線如下(式D)：?

式D?

式B合成步驟：?

1)N，N-二(2-羥乙基)-4-硝基苯胺的合成?

取4-氯硝基苯6.32g(0.04mol)，二乙醇胺8.46g(0.08mol)，于100mL圓底燒瓶中，混合均勻，115～120℃攪拌6h，趁熱倒人熱水中，充分攪拌。趁熱過濾，靜置后濾液析出固體，抽濾，乙醚洗滌濾餅得黃色固體3.25g，產率36％。?

2)N，N-二(2-羥乙基)-2-硝基苯胺的合成?

取2-氯硝基苯6.32g(0.04mol)，二乙醇胺8.46g(0.08mol)，于100mL圓底燒瓶中，混合均勻，115～120℃攪拌6h，趁熱倒人熱水中，充分攪拌。趁熱過濾，靜置后濾液析出固體，抽濾，乙醚洗滌濾餅得黃色固體3.25g，產率36％。?

3)N，N-二(2-羥乙基)-3-硝基苯胺的合成?

取3-硝基苯胺5.52g(0.04mol)，加入80mL?25％的醋酸水溶液中，冰浴下滴加環氧乙烷10mL。升溫至室溫，攪拌72h，抽濾，水洗滌濾餅，烘干得黃橙色固體8.02g，產率88％。?

4)N，N-二(2-甲磺酸酯乙基)硝基苯胺的合成?

取N，N-二(2-羥乙基)硝基苯胺2.26g(0.01mol)，加入30mL重蒸二氯甲烷中，冰浴下，加入3.32mL(0.025mol)三乙胺，后加入甲磺酰氯1.93mL(1.025mol)。10min后TLC跟蹤至反應完全，反應液依次用飽和碳酸氫鈉溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌后，分出有機相，用無水硫酸鈉干燥。旋去溶劑得橙色固體，產率90-98％。?

5)N，N-二(2-氯乙基)硝基苯胺的合成?