[發明專利]2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃手性化合物及其制備方法與應用

無效

• 申請號: 201210005044.4
• 申請日: 2012-01-09
• 公開（公告）號: CN102558130A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 劉兆鵬;尹樹強;毛新良
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D311/64
• 分類號: C07D311/64;C07B57/00;A61K31/352;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 趙龍群

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及手性化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃的單一對映體(R)-XM002S和(S)-XM002S及其制備方法與應用。

背景技術

根據現有技術，如果一個分子中含有手性中心或不對稱中心，則該分子為手性分子。如果一個分子中只含有一個手性中心，則該分子存在旋光方向相反的一對對映體分子(左旋體和右旋體)。等量的左旋體和右旋體組成的物質稱為外消旋體。常用藥物中大約60％具有1個或1個以上手性中心，美國藥典所列出的2050個藥物中約50％屬于手性藥物。手性藥物的不同對映體與生物大分子的作用往往具有不同的立體選擇性，進而在藥效學、藥動學和毒理學表現出很大的差異。例如(S)-普萘洛爾是一種β-受體阻斷劑，用于治療心臟病，而(R)-普萘洛爾具有抑制性欲作用，是一種男性避孕藥；(S)-布洛芬是高效的非甾體解熱鎮痛藥，而(R)-布洛芬基本沒有藥理活性；(R)-沙利度胺(又名“反應停”)具有緩解妊娠反應作用，而(S)-沙利度胺是一種強力致畸劑。因此，獲得光學純的手性化合物對于化學、生物學或藥學都是非常重要的。美國食品與藥物管理局(FDA)規定：制藥業在將一個外消旋的新藥推向市場前，必須確保它的兩個對映異構體的活性與毒性都分別經過測試。使用高光學純的單體為特效藥已成為藥學發展的要求與趨勢。

中國專利文件CN101849934A(CN201010181572.6)公開了化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃作為磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑的應用。化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(XM002S)是一個外消旋體化合物，其單一對映體(R)-XM002S或(S)-XM002S作為新的化合物實體的合成與相關生物活性未見報道。

發明內容

本發明旨在提供一種2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃手性化合物的單一對映體(R)-XM002S、(S)-XM002S及制備方法；

本發明還提供(R)-XM002S、(S)-XM002S在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明采用的技術方案如下：

術語解釋：

XM002S：2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃，

(R)-XM002S：(2R)-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃，是XM002S的左旋體。

(S)-XM002S：(2S)-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃，是XM002S的右旋體。

[α]²⁰_D：在溫度20℃、鈉光下，含有1g溶質的1mL溶液在長1dm的盛液管中測出的旋光度。

DCC：N，N′-二環己基碳二酰亞胺。

DMAP：4-二甲氨基吡啶。

1、2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(XM002S)手性化合物的單一對映體(R)-XM002S或(S)-XM002S

本發明的手性化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(XM002S)分子式為：C₁₇H₁₄FNO₄，分子量為315.3，其左旋體(R)-XM002S的[α]²⁰_D＝-158°(氯仿)，結構如式Ⅰ所示；其右旋體(S)-XM002S的[α]²⁰_D＝+152°(氯仿)，結構如式Ⅱ所示；

2、(R)-XM002S或(S)-XM002S的制備方法

本發明化合物(R)-XM002S、(S)-XM002S是經化學拆分制備而得，拆分試劑為(S)-(+)-α-甲氧基苯乙酸。

以外消旋體[2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-羥基-2H-苯并吡喃](化合物1)為初始原料，與手性羧酸縮合得到一對非對映異構體2a、2b，然后分別脫去羧酸得到一對對映異構體3a、3b，最后經過羥基乙基化制備出(R)-XM002S、(S)-XM002S。

2a：(2R)-(4-氟苯基)-3-硝基-8-[(S)-α-甲氧基苯乙酰氧基]-2H-苯并吡喃；

2b：(2S)-(4-氟苯基)-3-硝基-8-[(S)-α-甲氧基苯乙酰氧基]-2H-苯并吡喃；

3a：(2R)-(4-氟苯基)-3-硝基-8-羥基-2H-苯并吡喃；