[發(fā)明專利]2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃手性化合物及其制備方法與應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210005044.4
• 申請(qǐng)日: 2012-01-09
• 公開（公告）號(hào): CN102558130A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉兆鵬;尹樹強(qiáng);毛新良
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D311/64
• 分類號(hào): C07D311/64;C07B57/00;A61K31/352;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 趙龍群

1.手性化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(XM002S)分子式為：C₁₇H₁₄FNO₄，分子量為315.3，其左旋體(R)-XM002S的[α]²⁰_D＝-158°，結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示；其右旋體(S)-XM002S的[α]²⁰_D＝+152°，結(jié)構(gòu)如式Ⅱ所示；

2.如權(quán)利要求1所述的手性化合物(R)-XM002S或(S)-XM002S的制備方法，其特征在于以外消旋體[2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-羥基-2H-苯并吡喃](1)為初始原料，與手性羧酸縮合得到一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體(2a)、(2b)，然后分別脫去羧酸得到一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體(3a)、(3b)，最后經(jīng)過羥基乙基化制備出(R)-XM002S和(S)-XM002S；

反應(yīng)路線如下：

反應(yīng)試劑與條件：a)(S)-(+)-α-甲氧基苯乙酸，DCC，DMAP，CHCl₃；b)MeNH₂，CH₂Cl₂；c)CH₃CH₂I，K₂CO₃。

3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于包括步驟如下：

(1)取[2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-羥基-2H-苯并吡喃](1)溶于氯仿中，加入DCC、DMAP及(S)-(+)-α-甲氧基苯乙酸，室溫?cái)嚢?0-24小時(shí)；過濾，濾液減壓濃縮；乙酸乙酯提取后經(jīng)柱層析得化合物2a和化合物2b；

(2)將步驟(1)制得的化合物2a和化合物2b分別溶于二氯甲烷溶液中，加入甲胺水溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用醋酸調(diào)節(jié)pH至6.0；用乙酸乙酯提取后經(jīng)柱層析分別得化合物3a、化合物3b；

(3)將步驟(2)制得的化合物3a、化合物3b分別溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入無(wú)水碳酸鉀和碘乙烷，室溫?cái)嚢?6小時(shí)；用乙酸乙酯提取后，分別經(jīng)柱層析得(R)-XM002S或(S)-XM002S。

4.如權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于包括步驟如下：

1)稱10毫摩爾取化合物1溶于80毫升氯仿中，加入15毫摩爾DCC，4毫摩爾DMAP，15毫摩爾(S)-(+)-α-甲氧基苯乙酸，室溫?cái)嚢?4小時(shí)；過濾，濾液減壓濃縮；乙酸乙酯提取后經(jīng)柱層析得化合物2a1.50克和化合物2b1.55克；

2)將步驟(1)制得的4.66毫摩爾化合物2a溶于50毫升二氯甲烷溶液中，加入10毫升甲胺水溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用醋酸調(diào)節(jié)pH至6.0；用乙酸乙酯提取后經(jīng)柱層析得3a?0.90克；

將3.14毫摩爾化合物3a溶于20毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入6.28毫摩爾無(wú)水碳酸鉀，3.77毫摩爾碘乙烷，室溫?cái)嚢?6小時(shí)；用乙酸乙酯提取后，經(jīng)柱層析得(R)-XM002S0.74克；

3)將步驟(1)制得的4.43毫摩爾化合物2b溶于50毫升二氯甲烷溶液中，加入10毫升甲胺水溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用醋酸調(diào)節(jié)pH至6.0；經(jīng)乙酸乙酯提取后，柱層析得3b?0.83克；

將2.89毫摩爾化合物3b溶于20毫升N，N-二甲基甲酰胺中，再加入無(wú)水碳酸鉀0.80克，3.47毫摩爾碘乙烷，室溫?cái)嚢?6小時(shí)；用乙酸乙酯提取后，經(jīng)柱層析得(S)-XM002S?0.65克。

5.一種抗腫瘤的藥物組合物，包含權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。

6.權(quán)利要求1所述化合物用于制備抗腫瘤藥物，特別作為白血病細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞抑制劑的應(yīng)用。