[發明專利]適合中國人群華法林個體化抗凝的藥物基因組學檢測試劑盒

有效

• 申請號: 201210003997.7
• 申請日: 2012-01-06
• 公開（公告）號: CN102534001A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 尹彤;許強
• 申請（專利權）人: 尹彤
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68
• 代理公司: 北京連和連知識產權代理有限公司 11278
• 代理人: 賀小明

技術領域

本發明涉及一種試劑盒，尤其涉及適合中國人群華法林個體化抗凝的藥物基因組學檢測試劑盒。

背景技術

華法林是臨床最常用和應用最廣泛的有效口服抗凝藥物，但是由于治療窗口窄，治療劑量個體間差異顯著，不同個體的有效治療藥物劑量間可存在十倍以上的差異，劑量過高有嚴重出血副作用發生的可能，而劑量不足又會導致抗凝不足血栓栓塞發生的危險，因此華法林抗凝治療的個體化問題一直是臨床工作中的重點和難點。

近年來，越來越多的證據表明，除了臨床環境因素(如年齡，體重，飲食中維生素K的攝取，抗凝適應癥，合并用藥等)以外，基因組的遺傳變異很大程度上影響了華法林的抗凝效果。對華法林的藥物基因組學研究發現，其代謝相關基因(CYP2C9)和作用靶基因(VKORC1)在華法林的療效和毒副作用方面起著關鍵性的作用，其中的基因變異型CYP2C9*3(p.I359L)及VKORC1*2(tagSNP：-1639G＞A)已經在多個種族中(包括中國人群)被證實與華法林劑量個體間的差異密切相關，依據這兩個基因變異型，并結合臨床和環境因素，能使約50％的華法林劑量個體間差異得到合理的解釋。據此，2007年8月，美國食品與衛生管理局(FDA)在華法林使用說明中，增加了對于攜帶CYP2C9*3和VKORC1(-1639G＞A)變異型的患者需要較低的華法林起始治療劑量的預警；并于2010年提出了對于攜帶CYP2C9和VKORC1變異型的患者所需起始治療劑量的建議案。

由于VKORC1和CYP2C9的遺傳多態性能在很大程度上解釋華法林劑量的個體間差異，因此，通過結合藥物基因組學信息和臨床環境相關因素(如年齡、性別、體重、身高、合并治療的藥物和治療的效果)建立的華法林劑量運算預測模型，能夠用來更準確的估計華法林的劑量，降低治療引導階段華法林過量的風險，并縮短華法林達到穩定治療的時間。隨著華法林藥物基因組學研究的不斷深入，越來越多的整合了臨床和藥物基因組學相關因素的多元回歸預測模型被建立，并用于評估和預測患者的華法林抗凝治療劑量，同時在國際上還開展了大規模的回顧性和前瞻性的臨床研究用于對上述模型臨床應用的實用價值的檢驗。在眾多問世的預測模型中，2009年發表的國際華法林藥物基因組學協會(International?Warfarin?Pharmacogenetics?Consortium，IWPC)基于世界各中心不同種族(包括來自臺灣的中國人群)的4,043例華法林抗凝治療患者的臨床和遺傳因素而建立的藥物基因組學預測模型最具有代表性。該研究發現，藥物基因組學模型(整合了臨床和基因型相關因素)的預測治療劑量，比固定治療劑量(5mg/day)或者基于臨床模型(僅僅包含臨床相關因素)預測獲得的劑量更接近患者的實際華法林治療劑量，上述優勢主要體現在華法林所需劑量偏高(≥49mg/week)或偏低(≤21mg/week)的患者，這些患者占所有受試人群的46.2％。

盡管如此，目前已發表的華法林藥物基因組學劑量預測模型大部分是基于多種族人群或者是西方人群建立的，盡管種族差異所致的劑量差異能夠通過預測模型中的基因變異型體現出來，例如：與華法林低劑量相關的基因變異型VKORC1(-1639A)在亞洲人群中的發生頻率(約為87％)遠高于西方人群(約為36％)，但是在模型中需要整合的臨床環境因素在不同種族人群中則各不相同，另外利用已發表的基于多種族或者西方人群的藥物基因組學模型計算所得的預測劑量往往高于中國人群的實際所需劑量。鑒于此，有必要整合與中國人群華法林劑量個體差異相關的主要臨床環境因素和基因變異型，建立基于中國人群的華法林藥物基因組學劑量預測模型。

發明內容

本發明的目的在于提供一種適合中國人群華法林個體化抗凝的藥物基因組學檢測試劑盒，檢測與華法林抗凝敏感性密切相關的基因變異型，并利用本發明建立的華法林藥物基因組學劑量預測模型，計算患者的華法林抗凝治療劑量。進而為中國人群的華法林個體化抗凝治療提供藥物基因組學參考指標。

本發明所述的適合中國人群華法林個體化抗凝的藥物基因組學檢測試劑盒主要包含CYP2C9、VKORC1和CYP4F2相關基因型的擴增引物，CYP2C9、VKORC1和CYP4F2相關基因型的測序引物，PCR反應試劑，測序試劑。

本發明所述的試劑盒還包含用以說明適合中國人群的華法林藥物基因組學劑量預測模型的說明書或/和記錄有中國人群的華法林藥物基因組學劑量預測模型的計算機可讀存儲介質。

根據本發明所述的試劑盒，所述適合中國人群的華法林藥物基因組學劑量預測模型為：