[發明專利]CD40抗體制劑和方法

在審

• 申請號: 201210002865.2
• 申請日: 2004-12-09
• 公開（公告）號: CN102552905A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: V·貝蒂安;J·D·庫斯馬諾;R·P·格拉杜
• 申請（專利權）人: 輝瑞產品公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 孫式洪

發明背景

CD40是腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族的成員。其在抗原呈遞細胞(B細胞、樹突細胞、單核細胞)、造血前體、內皮細胞、平滑肌細胞、上皮細胞以及多數人腫瘤上表達。(Grewal?&?Flavell，Ann.Rev.Immunol.，1996，16：111-35；Toes?&?Schoenberger，Seminars?in?Immunology，1998，10(6)：443-8)。使用CD40激動劑的研究報道了對CD40受體的刺激引發了與抗腫瘤活性相關的級聯效果。例如，已經表明對抗原呈遞細胞上CD40受體的刺激可增強它們的成熟、抗原呈遞功能、共刺激潛能及其免疫調節細胞因子的釋放(Lee等，PNAS?USA，1999，96(4)：1421-6；Cella等，J.Exp.Med.，1996，184(2)：747-52)。已經報道CD40激動劑促進了CD40+腫瘤的凋亡并提高它們被樹突細胞加工的能力(von?Leoprechting等，Cancer?Res.，1999，59：1287-94；Sotomayo等，Nature?Medicine，1999，5(7)：780-87；Eliopoulos等，Mol.Cell?Biol.，2000，29(15)：5503-15；Ziebold等，Arch.Immunol.Therapiae?Experimentalis，2000，48(4)：225-33；Hoffmann等，J.Immunol.，2001，24(2)：162-71)。已經在動物模型中說明了這些免疫刺激和直接抗腫瘤效果的重要性，其中已經表明CD40激動劑抗體能防止腫瘤生長并逆轉腫瘤耐受性(Diehl等，Nature?Med.，1999，5(7)：774-9；Francisco等，Cancer?Res.，2000，60(12)：32225-31)。以下專利公開中涉及CD40抗體：U.S.5,786,456；U.S.5,674,492；WO?02/088186；US2003059427；US20020142358；WO?01/56603；U.S.5,801,227；EP806963；WO88/06891和WO94/04570。然而，對于CD40抗體還沒有描述高度有效的給藥方法和制劑。適用于這樣治療中的穩定制劑也是有用的。

發明概述

本發明涉及治療需要這樣治療的患者的癌癥的方法，包括將CD40激動劑抗體或其片段給藥于所述患者，其中根據至少兩個循環的間歇給藥方案來給藥所述抗體，每個循環包括(a)給藥階段，該過程中將治療有效量的所述CD40激動劑抗體給藥于所述患者，和此后(b)靜息階段。一實施方案中，給藥產生了0.01μg/ml至10μg/ml的抗體血漿濃度，維持至少三小時，而靜息階段為至少1周。另一實施方案中，給藥階段為至少一天、1-5天或1-3天。另一實施方案中，靜息階段為1-8、1-6周，2-5周，或3-4周。

特定實施方案中，CD40激動劑抗體的治療有效量產生所述抗體約0.03μg/ml至10μg/ml，約0.03μg/ml至1μg/ml，約0.03μg/ml至0.3μg/ml，或約0.1μg/ml至0.3μg/ml的血漿濃度，持續3至120小時。一些實施方案中，所指明的血漿濃度維持至少一天，24至30小時，24至36小時，24至48小時，24至72小時，24至96小時，或24至120小時。一些實施方案中，血漿濃度維持3至96或12至72小時。

特定實施方案中，在給藥階段過程中給藥的CD40激動劑抗體的治療有效量為約0.03至3.0mg/kg/天，0.1至3.0mg/kg/天，0.1至1.0mg/kg/天，或約0.1至0.3mg/kg/天。一實施方案中，給藥所述劑量持續1-5天或1-3天，連續或隔天。

如上結合腫瘤治療所述的，CD40激動劑抗體的間歇給藥方案，在提高患者的免疫應答中也是有用的，因此，本發明還提供了這樣的用途。特定實施方案中，患者免疫應答的提高使得患者全血中B細胞上CD23或MHC-II表達的提高，例如，可以在給藥階段結束時進行測量。