[發明專利]制備硫酸依替米星的方法

有效

• 申請號: 201210002717.0
• 申請日: 2012-01-06
• 公開（公告）號: CN103193837A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 李繼安;封成軍;陳舟舟;陳代杰;李興剛;藍鴻
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;常州方圓制藥有限公司
• 主分類號: C07H15/236
• 分類號: C07H15/236;C07H1/00;C07H1/06
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳長會;謝燕軍

技術領域

本發明屬于制藥工程領域，涉及一種制備硫酸依替米星的方法，尤其涉及采用大孔吸附樹脂分離、純化并制備高純度硫酸依替米星的方法。

背景技術

硫酸依替米星(Etimicin?Sulfate，又名抗生素89-07，愛大霉素)是一種高效、低毒、抗耐藥菌的新一代半合成氨基糖苷類抗生素，其化學名為1-N-乙基慶大霉素C1a硫酸鹽。其具體結構及性質等信息詳見中國藥典。

在專利申請CN?1100467A中硫酸依替米星發明人趙敏等報道了該新藥的化學結構、制備方法、藥物劑型及藥理學研究成果。但其制備方法較粗糙，雖然使用大孔吸附樹脂分離，但溶劑法洗脫成本高，純度、收率低，而且污染環境。除此之外，國內外對于此物質的分離純化方法鮮有報道。

而有關于氨基糖苷類物質分離純化方法的報道，主要是專利申請CN1974585A用膜分離或CN?1974586A用大孔吸附樹脂富集并初分離的方法。其缺點是分離純化后純度較低(低于95％)且不易大規模生產。另外與其結構類似的奈替米星及西索米星等氨基糖苷類抗生素，文獻報道是采用大孔弱酸性陽離子交換樹脂來分離，并用氨水等洗脫劑洗脫。此方法存在樹脂再生繁瑣和氨水揮發及生產上不易控制等問題。

本發明使用的粗品為凍干粗品粉末顆粒，由合成反應后的水解液濃縮凍干制成。其可以由專利申請CN1100467A和專利申請CN101928311A的方法制備獲得。其TLC及HPLC色譜檢測方法及質量控制標準參考中國藥典2005版或2010版方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種簡單的方法制備高純度硫酸依替米星，該方法不僅能夠很好的去除色素和水溶性雜質，且適合大規模的工業生產，具有很好的商業價值。本發明方法能將硫酸依替米星最終純度提高到94％以上。

因此，本發明的目的是提供一種制備硫酸依替米星的方法，所述方法包括以下步驟：

1)將濃度為50-100mg/ml的含有依替米星的粗溶液的pH調節至9.0-12.0，得到母液；

2)上述母液上大孔吸附樹脂柱，用水洗脫，然后用pH?2.5-3.0的稀硫酸溶液洗脫，再用pH?1.5-2.0的稀硫酸溶液分步洗脫收集，最后濃縮為含50-100mg/ml硫酸依替米星的溶液，得到初分離溶液；

3)將上述初分離溶液的pH調節至10.0-11.5，然后上反相吸附樹脂柱，用水洗脫，然后用pH?1.5-2.0的稀硫酸溶液分步洗脫收集，最后濃縮為含100-200mg/ml硫酸依替米星的溶液，濃縮后凍干即得精制品。

根據本發明一個優選的實施方式，步驟1)中，形成依替米星溶液的硫酸依替米星粗品可以為凍干顆粒形式或液體形式，如果硫酸依替米星為凍干顆粒形式，則將凍干的粗品粉末顆粒溶解至50-100mg/ml濃度的液體，并用濃氫氧化鈉溶液調pH至9.0-12.0；如果硫酸依替米星為液體形式，則直接將需要分離的液體濃縮至上述濃度，調pH至9.0-12.0。

根據本發明一個優選的實施方式，步驟2)中所述大孔吸附樹脂柱的參數如下：含水量為65-85％，濕真密度(20℃)為1.0-1.2g/ml，濕視密度為0.65-0.85g/ml，粒度范圍0.315-1.25mm，比表面積為400m²/g-900m²/g。優選的樹脂為XAD-4、XAD-18、HZ-803、HZ-806或AB-8，其中更優選的樹脂是HZ-806和XAD-18樹脂。

根據本發明一個優選的實施方式，步驟3)中所述反相吸附樹脂柱參數如下：粒徑為50-100μm，孔徑為介質為聚苯乙烯-二乙烯苯。其中，所述的孔徑較佳的為所述優選粒徑為70μm。所述的大孔反相吸附樹脂更佳的為蘇州納微生物科技有限公司生產的大孔反相吸附脂，型號為NM?PS100，其粒徑為：50-100μm，孔徑為介質為聚苯乙烯-二乙烯苯。

根據本發明一個優選的實施方式，步驟2)和3)中所述濃縮步驟采用納濾膜和旋蒸儀進行。

根據本發明一個優選的實施方式，步驟2)和3)中所述水可以為蒸餾水、去離子水或市售純凈水。

根據本發明一個優選的實施方式，步驟2)和3)中所使用的pH?2.5-3.0的稀硫酸溶液的體積為10-20個柱體積(CV)。

根據本發明一個優選的實施方式，步驟2)和3)中所使用的水的體積為2-3CV。水洗脫可以去除鹽及水溶性雜質。