[發明專利]制備高純度的埃索美拉唑鹽的方法

有效

• 申請號: 201210002536.8
• 申請日: 2012-01-06
• 公開（公告）號: CN102584792A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 閔濤;車曉明;晁陽;葉海;姚洛芫;趙翠
• 申請（專利權）人: 南京優科生物醫藥研究有限公司;南京優科生物醫藥有限公司;南京新港醫藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體涉及一種埃索美拉唑鹽的合成和精制的方法。

背景技術

奧美拉唑（Omeprazole）是瑞典阿斯利康公司開發的首個能夠有效地抑制胃酸分泌的質子泵抑制劑(H^＋/K^＋-ATP酶)，1988年首先在瑞典上市，1989年進入美國市場，商品名是Losec?MUPS，其適應癥是胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、卓-艾氏綜合征(zollinger-ellsion)綜合征。專利EP0005129首先披露了奧美拉唑得化學結構和制備方法，專利EP0124495披露了其金屬鹽。P·L·林德堡等人在US5877192中披露，奧美拉唑有右旋（R-）和左旋（S-）兩種異構體，其中S-異構體的藥效明顯優于R-奧美拉唑。

S-奧美拉唑也稱埃索美拉唑（Esomeprazole，Cas?No.:?119141-88-7），具有下式所示的化學結構：

。

研究結果表明，埃索美拉唑與奧美拉唑消旋體比較，口服后生物利用度更高，半衰期更長，能更加有效地降低酸性，顯著提高糜爛性食管炎的治愈率，更迅速有效地緩解燒心等癥狀。鑒于埃索美拉唑的優越性，人們對埃索美拉唑的合成和精制做了大量的研究工作。

現有技術已經披露的制備埃索美拉唑的方法有以下幾種。

（一）、生物合成法，即利用酶的專一性或特異性來制備光學純的埃索美拉唑。HOLT?ROBERT等人在WO9617076、WO9617077中公開了利用微生物選擇性氧化前手性硫醚和選擇性還原消旋砜類化合物的方法制備埃索美拉唑，但是由于微生物的穩定性差，產物提純困難，而且收率較低，因此并不適用于工業化生產。

（二）、色譜拆分法,即利用色譜法來分拆奧美拉唑以得到埃索美拉唑,但是這種方法因成本高、收率低，而多見于實驗室的小量制備，未見應用于大規模工業化生產的報道。

（三）、包結拆分法，即通過包結或者包合的方法形成主客體包結或者包合物，然后再通過各種途徑使主客體分開。包結拆分是由日本化學家Toda教授發明的，其原理是利用非共價鍵體系，如氫鍵和分子間的次級作用，使外消旋體的一個對映異構體與手形拆分劑發生包結，形成穩定的超分子配合物，再通過結晶的方法將兩個對映體分開。由于主體（Host）和客體(Guest)分子不發生化學反應，只存在分子間作用力，所以很容易通過柱層析、溶劑交換和逐級蒸餾等與客體分離，然后再循環利用。WO04/002982公開了奧美拉唑鈉鹽在D-酒石酸二乙酯、鈦絡合物、L-扁桃體酸和堿的存在下,得到了L-扁桃體酸-埃索美拉唑鈦絡合物，在經過簡單的堿溶液處理就可以得到光學純奧美拉唑的單一對映體；EP1401442公開了利用β-環糊精包合埃索美拉唑的方法。由于包結拆分法理論上的收率也只有50%，實際生產中的收率將更低，并且包結分離的成本較高，因此不適于工業化生產。

（四）、不對稱氧化的方法，即使用催化劑或者手形配體來制備埃索美拉唑。如DE4035455（WO9208716）首次公開了一種將[(吡啶基-甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑分離成單一對映體的方法，該方法采用化學方法在分子中引入一手性基團，將消旋體奧美拉唑經立體選擇性氮代衍生化，使外消旋體產生立體差異，再通過其它分離純化方法將引入的手性基團解離，水解后得到單一對映體的亞砜類手性質子泵抑制劑。E·M·拉森等人在WO9602535公開了一種改進的sharpless不對稱氧化法制備埃索美拉唑的方法，但是這種制備方法中需要反復地調節pH值，增加操作的難度；并且反應溫度較高（80℃以上），導致產物中雜質含量較高；同時這種方法所得產物的e.e.值可以達到87%，但收率卻只有40%：這些缺陷導致該方法也不適用于工業化生產。?

?因此，開發一種操作簡單、收率高、光學純度高的適合工業化生產的埃索美拉唑鹽的合成和精制的方法，是十分必要的。

發明內容

本發明的目的是提供一種操作簡單、收率高、光學純度高的適合工業化生產的埃索美拉唑鹽的合成和精制的方法。

該方法提供一種埃索美拉唑鹽的制備方法，包括用式所示的2-巰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑作為反應起始物料，具體步驟為：

（1）????向2-巰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑中加入其2～5倍體積量的有機溶劑，攪拌得混懸液；然后將無機堿的水溶液和有機溶劑的混合液滴加到混懸液中，反應；