[發明專利]DL-對羥基苯甘氨酸的合成新工藝

無效

• 申請號: 201210002271.1
• 申請日: 2012-01-06
• 公開（公告）號: CN103193663A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 項東升;朱馴;朱其軍
• 申請（專利權）人: 鹽城紡織職業技術學院;鹽城格瑞茵化工有限公司
• 主分類號: C07C229/36
• 分類號: C07C229/36;C07C227/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明所述的技術領域為醫藥化工中間體生產領域，是關于具有下述結構的化合物的制備技術：

化學名稱DL-對羥基苯甘氨酸(簡稱DL-HPG)，通過化學合成得到的是外消旋混合物，經拆分后制得D-對羥基苯甘氨酸(簡稱D-HPG)，是合成羥氨芐青霉素、頭孢羥氨芐、頭孢哌酮、頭孢羅奇以及頭孢羥胺唑等藥品必不可少的側鏈酸。

背景技術

D-HPG的合成技術合成方法大致分二類，一類是生物合成法，另一類是化學合成法。化學合成法由于在原料、成本、生產周期及成熟工藝等方面的優勢，是目前生產D-HPG主要方法。化學合成法國內外一致傾向于先合成外消旋化的DL-HPG，然后再進行拆分獲得D-HPG，關于國內外合成DL-對羥基苯甘氨酸的方法有：(1)Strerker氨基酸合成法，即用對羥基苯甲醛與氰化物作用生成對羥基-α-氨基苯乙腈，然后酸性水解生成目標化合物，該法工藝較成熟，但使用昂貴的對羥基苯甲醛及劇毒的氰化物，環保要求很高，已逐步被淘汰。(2)用乙醛酸與苯酚作用，生成對羥基扁桃酸，再氨解生成目標化合物，該方法在縮合反應中需高速攪拌，后處理復雜。(3)用乙醛酸、尿素與苯酚作用生成對-羥基苯海因，再進行水解得目標化合物，該法原料易得，價廉，但反應時間長，且收率也不高。(4)乙醛酸-苯酚-銨鹽一步合成法它是近幾年國內外開發的新工藝，使乙醛酸、苯酚與銨鹽作用，一步法合成DL-對羥基苯甘氨酸，此法原料易得，價格便宜，收率最高可達61.0％，但生產中的大量氨氮、強酸和酚類廢水的難以處理。

本發明克服了上述缺點，經一鍋法合成得到的DL-對羥基苯甘氨酸，其質量指標可以滿足拆分工藝要求。具有副產物4-硝基鄰苯二甲酸易分離回收，過量乙醛酸及相轉移催化劑易回收套用，廢水量少易處理。

發明內容

1、投料比例：29％乙醛酸∶苯酚∶4-硝基鄰苯二甲酰亞胺∶十二烷基二甲基芐基氯化銨∶水＝100∶30∶60∶6∶24(重量比)。

2、投料順序：水、十二烷基二甲基芐基氯化銨、29％乙醛酸、4-硝基鄰苯二甲酰亞胺、苯酚。

3、反應條件：在65±2℃保溫攪拌反應10h，然后冷卻至25℃，過濾得4-硝基鄰苯二甲酸固體。濾液放入冰水中冷卻1h，抽濾，濾餅依次用冰水、乙醇洗濾并至無色、于70～80℃下干燥。得到白色粉末DL-HPG產品，含量(HPLC)≥99％，產品質量指標可以滿足拆分工藝要求。

4、乙醛酸及相轉移催化劑的回收套用：上述母液主成份為乙醛酸和相轉移催化劑，減壓蒸餾濃縮后直接替代部分乙醛酸及相轉移催化劑用于DL-對羥基苯甘氨酸合成。

具體實施方式

例1：

1、5000L搪瓷反應釜中，投入240Kg，十二烷基二甲基芐基氯化銨30Kg，29％乙醛酸1000Kg，4-硝基鄰苯二甲酰亞胺600Kg，苯酚300Kg，快速攪拌均勻，在65±2℃下攪拌反應10h，然后冷卻至25℃，過濾得4-硝基鄰苯二甲酸固體約600Kg，回收率≥90％。

2、將上述濾液放入冰水中冷卻1h，抽濾，濾餅依次用冰水、乙醇洗濾并至無色。于70～80℃下干燥得乳白色固體約395Kg，收率≥74％。

3、乙醛酸及相轉移催化劑的回收套用：上述母液減壓蒸餾濃縮至原體積的三分之一，約400Kg，主成份為乙醛酸和相轉移催化劑，可直接替代部分乙醛酸及相轉移催化劑用于DL-對羥基苯甘氨酸合成。

例2：

1、5000L搪瓷反應釜中，投入乙醛酸及相轉移催化劑的回收母液400Kg，十二烷基二甲基芐基氯化銨5Kg，29％乙醛酸800Kg，4-硝基鄰苯二甲酰亞胺600Kg，苯酚240Kg，快速攪拌均勻，在65±2℃下攪拌反應10h，然后冷卻至25℃，過濾得4-硝基鄰苯二甲酸固體約600Kg，回收率≥90％。

2、將上述濾液放入冰水中冷卻1h，抽濾，濾餅依次用冰水、乙醇洗濾并至無色。于70～80℃下干燥得乳白色固體約380Kg，收率≥71％。

3、乙醛酸及相轉移催化劑的回收套用：上述母液按例1方法套用。