[發明專利]一種酒石酸美托洛爾緩釋微丸及其制備方法

有效

• 申請號: 201210002045.3
• 申請日: 2012-01-05
• 公開（公告）號: CN102552163A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 黃春玉;薛斐;王明浩;邢蕓;楊俊;孫燁;姬曉燕
• 申請（專利權）人: 金陵藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/138;A61K31/205;A61P9/12;A61P9/10;A61P9/00;A61P9/06;A61P5/16;A61P9/04
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;劉成群

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種酒石酸美托洛爾緩釋微丸及其制備方法。?

背景技術

酒石酸美托洛爾化學名為1-異丙氨基-3-[對-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇，分子式為(C₁₅H₂₅NO₃)₂·C₄H₆O₆，分子量為652.83，化學結構式如下：?

酒石酸美托洛爾適應于包括高血壓、心絞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主動脈夾層、心律失常、甲狀腺功能亢進、心力衰竭等癥狀的緩解。?

微丸由于外形美觀、流動性好，含藥量大，易制成緩控釋制劑，釋藥穩定，生物利用度高，局部刺激性小等優點，已成為目前口服固體制劑研究的重點劑型之一(《現代藥劑學》，1998；中國醫藥科技出版社)。?

美托洛爾鹽類化合物廣泛而優良的療效及吸收較快、半衰期短、首過效應強等特點，所以美托洛爾被廣泛制備成緩釋顆粒或緩釋微丸制劑。?

CN1507345A公開了一種用流化床噴霧造粒制備粒徑小于250μm、含藥量不低于80重量％琥珀酸美托洛爾微粒，并用乙基纖維素乙醇包衣和壓片的方法；CN1487828A公開了一種用二氧化硅為核芯，流化床噴霧上藥、優特奇NE?30D(Eudragit?NE?30D)和硬脂基富馬酸酯鈉包衣制備琥珀酸美托洛爾緩釋微粒的方法；CN1503663也公開了一種用二氧化硅為核芯，流化床噴霧上藥、優特奇NE?30D(Eudragit?NE?30D)和Kollicoat?SR30D包衣制備琥珀酸美托洛爾緩釋微粒的方法；CN86106651A公開了一種用二氧化硅為核芯，流化床噴霧上藥、乙基纖維素乙醇包衣和壓片的方法；CN101190180A公開了一種用糖丸、或纖維素丸、或淀粉丸為丸芯，流化床噴霧上藥、尤特奇NE?30D(Eudragit??NE?30D)制備緩釋微丸的方法；CN101516356A、US4927640、US5246714等描述了美托洛爾的緩釋藥物組合物及制備方法或US4957745、US4927640、4957745等描述了有機溶劑包制美托洛爾緩釋微丸的方法。?

上述制備專利可見，由于美托洛爾鹽類如酒石酸鹽或琥珀酸鹽極易溶于水、易溶于乙醇或三氯甲烷，其溶液黏度很大只能采用效率較低的流化床噴霧造粒法或載藥量較低的流化床噴霧上藥法制備美托洛爾鹽類的微丸。?

包衣材料一般都是配成溶液或制成液體分散體使用。包衣溶液或分散液的處方一般應含有如下基本組成：包衣成膜材料、增塑劑和溶劑(或分散介質)，有時尚須加致孔劑。緩釋包衣多為高分子水不溶性聚合物，其溶劑或分散介質可以分為有機溶劑與水兩類。有機溶劑存在著明顯的缺點，例如不安全，有爆炸的危險性；空氣污染，有潛在的毒性；回收困難而且回收設備昂貴等。水分散體的最大優點是固體含量高、粘度低、易操作、成膜快、包衣時間短等(中國藥科大學學報，2002，33(suppl)：290-293)。?

面前廣泛應用的緩釋衣材主要是乙基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素等，這些衣材均有相應的水分散體上市。其中，乙基纖維素水分散體有Aquacoat和Surelease(蘇麗絲)，丙烯酸樹脂水分散體有Eudragit(尤特奇)RS30D、Eudragit(尤特奇)RL30D、Eudragit(尤特奇)NE30D、Eudragit(尤特奇)L30D(《藥物微囊化新技術及應用》陳慶華人民衛生出版社)。?

有些滲透性緩釋或控釋包衣材料制成封閉性的膜時，往往藥物無法從丸芯中溶解、滲透出來，常在這些材料的包衣液中加入一些致孔劑來增加包衣膜的通透性，以獲得所需釋藥速率的包衣制劑。致孔劑多為一些水溶性的物質如聚乙醇類、聚維酮、蔗糖、鹽類以及其他水溶性成膜材料如羥丙甲纖維素、羥丙纖維素，甚至是不溶性固體成分如滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、鈦白粉等(《口服緩控釋制劑》唐星人民衛生出版社，《現代藥劑學》平其能人民衛生出版社)。?

通常采用水溶性材料作為隔離層衣可有效降低丸芯的脆碎度、避免活性成分與包衣材料發生化學反應及在包衣過程中發生藥物遷移。其中，羥丙甲纖維素因中性、配伍禁忌少、不影響釋藥行為、丸芯增重2-3％即可形成一個致密、連續、完整的衣膜等屬性，成為最常用的隔離層衣材(《口服緩控釋制劑》唐星人民衛生出版社)。?