[發明專利]丹參制劑在制備抗肝纖維化藥物中的應用

在審

• 申請號: 201210000557.6
• 申請日: 2012-01-04
• 公開（公告）號: CN103191186A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 朱永宏;胡金芳;馬潔;申秀萍
• 申請（專利權）人: 天士力制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K36/537
• 分類號: A61K36/537;A61P1/16;A61P35/00;A61K31/045
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域：

本發明屬于醫藥領域，具體涉及丹參或丹參制劑在制備抗肝纖維化藥物中的應用。

背景技術：

肝纖維化是肝硬化的必經階段，抗肝纖維化至關重要。目前對于肝纖維化的治療，臨床上尚缺乏有效的治療藥物，細胞因子類、抗氧化劑等幾類藥物已被用于實驗研究，但在臨床上的治療效果卻不理想。近年來，中藥抗肝纖維化作用日益受到人們的重視，并已展示良好的應用前景。

丹參味苦，性微寒，具有活血化瘀，養血安神，涼血排癰和排毒生肌的功效，是中藥活血化瘀的常用藥物。丹參藥材主含脂溶性的二萜類成分和水溶性的酚酸類成分，尚含有黃酮類、三萜類、甾醇等其他成分。二萜類成分中屬醌、酮型結構的有丹參酮I、IIA、IIR、V、VI，隱丹參酮，異丹參酮I、II、IIB，二氫丹參酮I等。水溶性的酚酸類成分有丹參素、原兒茶醛、原兒茶酸、咖啡酸及丹參素與咖啡酸的衍生物或二聚物酯化而成的縮酚酸如丹酚酸A、B、C、D、E、G、紫草酸B、迷迭香酸、迷迭香酸甲酯等。丹參酮IIA是丹參二萜類活血化瘀的代表成分之一。現代藥理研究證明丹參具有擴張冠狀動脈、抗心肌缺血、抗凝、抗血栓形成、鎮靜止痛以及降血脂和抗動脈粥樣硬化等作用。

本發明用CCl₄復合因素法誘導肝纖維化模型，并同時ig給予高、中、低受試藥物丹參制劑，實驗進行7周，測定血清中丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)的活性及總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、IV型膠原的量；測定肝組織中超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)、羥脯氨酸(Hyp)的水平；HE和Masson染色觀察肝組織病理形態學改變；免疫組化學檢測α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的表達。結果顯示丹參制劑能明顯抑制血清中ALT、AST、NAG的活性，降低血清中IV型膠原的量，升高血清中TP和ALB的量；降低肝組織中Hyp和MDA的水平，亦能升高肝組織中SOD的活性；抑制肝組織中膠原纖維的增加，亦能降低肝組織中α-SMA的表達。

發明內容：

本發明的目的一是提供丹參或丹參制劑在制備抗肝纖維化的藥物中的應用。

本發明的另一個目的是提供丹參或丹參制劑在抗肝纖維化相關疾病例如肝硬化，肝炎，肝癌等方面的應用。

本發明所述的丹參包括丹參新鮮的或經炮制的藥材，以及丹參藥材經加工處理后制成的產品，例如丹參藥材經粉碎或提取后得到的產品，丹參藥材的提取可以采取水提、醇提、水提醇沉等方式，還可以進一步包括精制步驟，例如樹脂純化等。

本發明所述丹參制劑是由丹參作為原料藥制備而成的藥物，目前已經上市的丹參制劑包括丹參片，丹參膠囊，丹參滴丸等。

本發明所述丹參制劑由以下方法制備而成，先將原料藥經過加工制備成藥物活性成分，再進一步制備成藥物制劑。

本發明所述丹參制劑，其制備方法屬于現有技術，可以從現有專利公開文件中獲得，或根據公開的藥品標準制備。

本發明所述丹參制劑優選丹參滴丸。

本發明所述的丹參制劑，是用丹參制備成的藥物組合物，該組合物根據需要可以含有藥物可接受的載體，藥物可接受的載體在制劑中所占重量百分比可以是0.1-99.9％。本發明的藥物組合物，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，口服液的每瓶，顆粒劑每袋，注射劑的每支等。

本發明的丹參制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括：片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、滴丸劑、貼劑。

本發明的丹參制劑，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進行包衣。

適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。

可通過混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進行反復混合可使活性物質分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。