[發明專利]快速崩解的固體包衣劑型

在審

• 申請號: 201180068117.8
• 申請日: 2011-12-21
• 公開（公告）號: CN103384517A
• 公開（公告）日: 2013-11-06
• 發明（設計）人: K·科爾特;S·格伯特;勝野貴臣
• 申請（專利權）人: 巴斯夫歐洲公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 張建;黃革生

描述

本發明涉及快速崩解的固體包衣劑型，其中該固體劑型包含固體芯，其使用聚集物形式的藥物組合物得到，所述聚集物包含糖類或糖醇類、崩解劑和水不溶性聚合物，所述固體芯上被至少一種快速水溶性薄膜包衣層包衣，該包衣層包含聚醚和醋酸乙烯酯的接枝聚合物，其中醋酸乙烯酯已經在聚合作用后被完全或部分水解。

得到在口腔中快速崩解和/或快速溶解的固體劑型例如片劑對口服應用的藥物而言始終具有更大的重要性。這種片劑必須在短時間內、最佳30秒內在口腔中崩解，具有令人愉快的香味且不可以遺留下沙粒感。類似地，它們應易于生產，其中直接壓片提供明顯超過濕法制粒的優勢。此外，它們應具有高機械強度，使得它們經受包裝操作、運輸且還有以完整無損的方式從包裝中壓出。然而，除片劑外，還關注其他固體劑型，例如顆粒、丸劑或擠出物。因此，例如，可以用小藥囊或膠囊包裝細粉劑型，例如顆粒。

這種片劑通常在無任何薄膜包衣層的情況下制備和施用。其原因特別地在于在水中極短的崩解時間，尤其是這種片劑所需要的例如作為口腔中的少量水，根據美國當局有關在口腔中快速崩解的片劑的定義（“Guidance?for?InduStry-Orally?disintegrating?tablets”，USA，日期3.22.2007)，需要這種片劑在30秒內在不咀嚼或飲用液體的情況下在口腔中崩解。

固體施用劑型例如片劑因各種原因而配有包衣層。因此，例如，外觀、可分辨性和可吞咽性可以得到改善，且苦味可以被掩蔽。可以防止施用劑型受到外部影響，例如濕度或氧氣，例如在貯存和運輸過程中。

其次，通過使用白色和/或著色色素，它們可以掩蔽下面的芯且由此提供均勻的著色外觀。著色的薄膜包衣層同樣用作色碼，以便不與包含不同活性成分的相同形狀的固體劑型混淆。這種包衣層主要應盡可能地為均勻的、平滑的和有光澤的且不能是粘性的。薄膜包衣層由此是固體劑型制劑的重要成員。

迄今為止尚不了解口服快速崩解的包衣片。但是，薄膜包衣層在口服快速崩解的固體劑型中的應用也是期望的。當生產這種劑型時，困難在于必須用水性噴霧混懸液噴霧極端的濕度-敏感性芯，且在該方法中中不能以一些其他方式溶脹、崩解或受損。此外，薄膜包衣層必須在在接觸唾液時在幾秒鐘內在口腔中溶解，使得薄膜片在60秒內或優選在30秒或以下內完全崩解，因為這是這種劑型所需的。

本領域技術人員由此可以預計具有這種快速崩解時間的片劑不能用水方式包衣。

同樣可以預計包衣片的崩解時間至少因薄膜包衣層的溶解時間而得到延長，因為僅芯接觸水且可以開始崩解。這種包衣層由此可以妨礙得到所需的短崩解時間。

口服快速崩解的片劑通常由糖類和糖醇類、泡騰系統、微晶纖維素和和其他水不溶性填充劑組成，例如磷酸氫鈣、纖維素衍生物、玉米淀粉或多肽類。此外，水溶性聚合物用作粘合劑、常用崩解劑(例如交聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉和鉀鹽、羧甲基淀粉鈉鹽。低取代的羥丙基纖維素L-HPC)和主要的無機水不溶性成分(二氧化硅、硅酸鹽、無機色素)。此外片劑還可以包含表面活性劑。

WO2003/051338描述了可直接壓片和易于壓制的包含甘露糖醇和山梨醇的輔助制劑。首先，通過將甘露糖醇和山梨醇溶于水、然后噴霧干燥制備輔助預混合物(常規的噴霧干燥和SBD法)。然后再向這種共同加工的混合物申加入甘露糖醇。據報道還包含崩解劑、釋放劑、色素和活性成分的片劑在口腔中在60秒內崩解。

US2002/0071864A1描述了在口腔中在60秒內崩解且主要由噴霧干燥的甘露糖醇和粗顆粒交聯聚乙烯吡咯烷酮且還有有限選擇的活性成分的物理混合物配制的片劑。這些片劑具有約40N的抗斷強度并且產生令人不愉快的、沙粒口感。

根據US6,696,085B2，甲基丙烯酸共聚物C型應用作崩解劑。甲基丙烯酸共聚物C型是腸溶聚合物，其不溶于酸性pH范圍，而在pH7左右是水溶性的，如在口腔中存在時。除低抗斷強度(低于20N)外，片劑還具有高脆性(大于7％)和約15％重量，包括相對高的粗顆粒崩解劑部分。它們具有低機械強度且因高比例的粗顆粒崩解劑而具有令人不愉快的沙粒口感。

EP0839526A2描述了由活性成分、赤蘚醇、結晶纖維素和崩解劑組成的施藥劑型。此外，摻入甘露糖醇且所用的崩解劑是交聯聚乙烯吡咯烷酮，由此得到進料物理混合物。據報道片劑在口腔中在60秒內崩解。

申請JP2004-265216描述了在口腔中在60秒內崩解的片劑且該片劑由活性成分、水溶性聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物作為粘合劑、糖/糖醇和崩解劑組成。