[發明專利]治療癌癥的方法

無效

• 申請號: 201180065614.2
• 申請日: 2011-11-21
• 公開（公告）號: CN103327979A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發明（設計）人: H.卡倫德;L.奧特森
• 申請（專利權）人: 葛蘭素史密斯克萊知識產權（第2號）有限公司
• 主分類號: A61K31/535
• 分類號: A61K31/535;A61K31/47
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張平元

發明領域

本發明涉及一種治療人的肝細胞癌(HCC)的方法。

發明背景

肝細胞癌(HCC)在世界范圍內分別是男性和女性的第六和第十一種最常見的癌癥(Hussain等，Ann?Oncol.2001;12:161-72)。全球每年診斷有超過600,000新病例，而且肝細胞癌是癌癥的第三大死亡原因。年齡標準化的每100,000人中發病率大于20人的高危地理區域是中國和東亞、中非和一些西非國家。中度高發病率(每100,000人中10至20人)地區為日本、南歐、瑞士和保加利亞，而低危區域包括北歐、澳大利亞、新西蘭，和北美及拉丁美洲的高加索人(Lopez?JB.Clin?Biochem?Rev.2005;26:65-9)。

大部分的HCC病例發生在男性中，雖然男性/女性的比例在非洲和亞洲患者(4:1至8:1)中比在低發病率地區的患者(2:1至3:1)中驚人的多。HCC的中等風險人群通常男性/女性比例約4:1。性別間發病率的不同被認為是由肝炎攜帶狀態的變化、暴露于環境毒素的不同和雄激素的營養作用引起的(Okuda?K.Epidemiology?of?primary?liver?cancer.In:Tobe?T,editor.Primary?liver?cancer?in?Japan.Tokyo:Springer-Verlag;1992:3)。

已知的HCC的危險因素包括乙肝攜帶狀態、慢性丙肝感染、環境毒素(如黃曲霉素)、遺傳性血色病、急性和慢性肝卟啉病和各種原因(最常見的為酒精)引起的肝硬化。肝細胞癌最常發生在年齡大于40歲的患者中[前述Lopez，2005],與HCC伴隨長期的肝臟疾病情況相符。由于局部進展和/或轉移，HCC的預后通常是嚴重的。在中國和非洲人群中，平均生存時間可能短至從癥狀發生起11周和診斷時間起6周。相對地，在低危區域，患者的疾病進展較慢，即使他們的平均生存時間也只有約6個月(前述Lopez，2005)。由HCC的各種原因引起的肝功能不全的程度是該病生物侵襲性不同的最可能的理由。大部分HCC患者也患有肝硬化；因此，該惡性病及其治療可能破壞肝功能脆弱的平衡。

肝細胞生長因子(HGF)的受體，被稱為間充質上皮轉化因子(c-MET)，是在上皮和內皮細胞廣泛表達的受體酪氨酸激酶(RTK)。其同源配體，HGF，是由間充質譜系細胞表達的，可促進c-MET激酶活性的精密調節。Hgf/c-MET基因的信號傳導在若干方面與肝臟的發育和生物學相關(Michalopoulos?GK,DeFrances?MC.Liver?regeneration.Science.1997;276:60-6)。肝細胞生長因子是肝細胞有效的促細胞分裂劑。其對肝臟細胞和HCC細胞的增殖作用是通過c-MET介導的。肝部分切除術后HGF水平的升高，通過促進成熟肝細胞和肝臟祖細胞的增殖而加速肝臟的再生。在HCC患者中，外周和肝門的高HGF血清水平與肝臟切除術后不良的預后相關(Chau等，Eur?J?Surg?Oncol.2008:34:333-8)。在Hgf敲除的小鼠中，肝板是發育不良的(Schmidt,Nature.1995;373:699-702)。在成年大鼠的肝臟中，已顯示c-MET的激活可減輕化學誘導的纖維化[Ueki,Nat?Med.1999;5:226-30]并保護肝臟細胞避免CD95-介導的細胞凋亡。c-MET是早期發育中細胞生長、存活、運動和形態形成的核心介質。然而，其在成年人中的天然作用看起來主要限于組織(如肝臟)損傷后的修復/再生(Birchmeier等，Nat?Rev?Mol?Cell?Biol.2003;4:915-25)。肝細胞生長因子和c-MET可能因此是治療HCC的有效靶點。