[發(fā)明專利]用于控制釋放美沙拉嗪的口服藥物片劑和其獲得方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201180062913.0
• 申請(qǐng)日: 2011-12-23
• 公開（公告）號(hào): CN103269691A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: D·羅徹斯布拉斯;R·巴拉斯費(fèi)爾南德斯-莫里納;M·馬丁內(nèi)斯佩雷斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 利肯薩實(shí)驗(yàn)室股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K9/28;A61K31/606
• 代理公司: 北京北翔知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;姜建成

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及控制釋放作為活性成分的美沙拉嗪(mesalazine)——也稱為美沙拉明(mesalamine)或5-氨基水楊酸——的口服藥物片劑。

本發(fā)明還涉及獲得所述口服藥物片劑的方法以及所述美沙拉嗪的口服藥物控制釋放片劑用于治療潰瘍性結(jié)腸炎。

背景技術(shù)

炎性腸病(IBD)是一系列的慢性特發(fā)性炎性腸病。IDB引起顯著的GI癥狀，包括腹瀉、腹痛、出血、貧血和體重減輕。IBD還與一系列的腸外表現(xiàn)形式有關(guān)，包括關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、硬化性膽管炎、葡萄膜炎、虹膜炎、壞疽性膿皮癥和結(jié)節(jié)性紅斑。

IBD分為兩種主要的亞類：潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病(Chron’s?disease)。潰瘍性結(jié)腸炎的特征為在肛外緣開始的結(jié)腸融合性粘膜炎癥，并且以不同程度向附近(proximally)延伸(例如直腸炎、左側(cè)結(jié)腸炎或全結(jié)腸炎)。相比之下，克羅恩病的特征為GI道的任何部位的透壁性炎癥，但是最常見的部位是鄰近回盲瓣的區(qū)域。

對(duì)輕度至中度潰瘍性結(jié)腸炎的第一線治療通常包括美沙拉嗪(5-氨基水楊酸或5-ASA)。美沙拉嗪是具有抗炎性質(zhì)的氨基水楊酸(5-氨基水楊酸)。已表明美沙拉嗪可用于誘導(dǎo)活動(dòng)期輕度至中度潰瘍性結(jié)腸炎患者的緩解。其化學(xué)名稱為5-氨基-2-羥基苯甲酸，其結(jié)構(gòu)式為：

當(dāng)經(jīng)口給予美沙拉嗪時(shí)，大量藥物在上胃腸道被吸收，引起全身性副作用。美沙拉嗪的作用機(jī)制不完全清楚，但似乎是局部的。

因此，用美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎需要結(jié)腸中所述藥物的特異性遞送。這種特異性遞送提高了效力并能夠減少最小有效劑量。已經(jīng)開發(fā)了多種體系用于結(jié)腸-特異性藥物遞送。由于小腸和結(jié)腸之間的pH差異，腸溶包衣體系最常用于結(jié)腸藥物遞送。

存在數(shù)種緩釋美沙拉嗪制劑，其目前商業(yè)化用于治療輕度至中度的UC急性惡化并維持緩解。

開發(fā)有效的美沙拉嗪緩釋組合物受這樣的事實(shí)阻礙，即當(dāng)與具有相同活性的速釋組合物相比時(shí)，該類型的組合物通常含有更高濃度的活性成分。常規(guī)的持續(xù)釋放劑型頻繁遇到的另一個(gè)問題是不能增加在吸收窗的停留時(shí)間。

專利申請(qǐng)WO?03/011205-A公開了硝苯地平的控釋囊片，其包含由HPMC?K15M和HPMC?K100M(粘度分別為13,275-24,780mPa·s和75,000-140,000mPa·s)的1∶1混合物組成的基質(zhì)，(見表1)其從具有活性成分的零級(jí)釋放的給藥開始提供活性成分的釋放。在其給藥后5小時(shí)，釋放了50％的活性成分。自其給藥10小時(shí)之后，活性成分從所述制劑中完全釋放出。

專利申請(qǐng)WO?00/76481-A公開了含有美沙拉嗪作為活性成分的控制釋放片劑，其包含熔點(diǎn)低于90℃的內(nèi)部親脂性基質(zhì)例如巴西棕櫚蠟以及外層親水性基質(zhì)例如羥丙基甲基纖維素，其中所述活性成分被包在球形內(nèi)(inglobated)。然后將形成的片劑用聚甲基丙烯酸酯進(jìn)行薄膜包衣以提供活性成分的結(jié)腸遞送。

WO?00/76481-A公開了片劑的制備，其通過用親脂性物質(zhì)將所述活性成分熔融造粒以獲得顆粒，然后將所述顆粒與作為親水性基質(zhì)的親水性賦形劑混合，然后壓片或壓縮。然后將所得的片劑用聚甲基丙烯酸酯進(jìn)行薄膜包衣以提供活性成分的結(jié)腸遞送。

但是，與HPMC摻混以實(shí)現(xiàn)控制或持續(xù)釋放活性成分的低熔點(diǎn)親脂性材料已經(jīng)產(chǎn)生了不同的結(jié)果。這些系統(tǒng)中的某些已經(jīng)顯示出不能提供藥物的延長(zhǎng)釋放，尤其是當(dāng)以高濃度(≥10％w/w)使用所述親脂性材料時(shí)。另外，熔融造粒技術(shù)昂貴、費(fèi)時(shí)且需要使用特定設(shè)備。所述熔融造粒方法部分地或完全地由以下組成：使所述脂質(zhì)賦形劑熔融，然后與活性成分和其他賦形劑混合，通過致冷或冷凍將所述混合物變?yōu)轭w粒。在該方法中，對(duì)所述活性成分進(jìn)行加熱，因此如果沒有小心地控制溫度，所述活性成分可能部分分解。另外，隨后的冷卻可通過固態(tài)或可導(dǎo)致活性成分釋放中不需要的變化的熔融機(jī)制來誘導(dǎo)相變。

本發(fā)明提供了可選擇的口服藥物片劑，其避免了上述制劑的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可通過結(jié)合不同粘度級(jí)別的HPMC來提供強(qiáng)的基質(zhì)體系以獲得需要的釋放特征。

驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由在2％的水溶液中粘度低于200mPa·s的羥丙基甲基纖維素(HPMC)和在2％的水溶液中粘度高于200mPa·s的羥丙基甲基纖維素(HPMC)的重量比為10∶1至1∶10的混合物組成的親水性基質(zhì)，克服了現(xiàn)有技術(shù)制劑的缺點(diǎn)。