[發(fā)明專利]活性蛋白酶抗性抗體Fc突變體有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201180061808.5 | 申請(qǐng)日： | 2011-12-15 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN103260640A | 公開(kāi)（公告）日： | 2013-08-21 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | W.斯特羅爾;R.喬丹;R.布雷滋基 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 詹森生物科技公司 |
| 主分類號(hào)： | A61K39/00 | 分類號(hào)： | A61K39/00 |
| 代理公司： | 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 孔青;李進(jìn) |
| 地址： | 美國(guó)賓夕*** | 國(guó)省代碼： | 美國(guó);US |
| 權(quán)利要求書(shū)： | 查看更多 | 說(shuō)明書(shū)： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 活性 蛋白酶 抗性 抗體 fc 突變體 | ||
1.?一種與含IgG1野生型Fc的分子相比較對(duì)蛋白水解降解具有抗性的含修飾的Fc的分子，包含具有突變的IgG1恒定區(qū)的抗體Fc結(jié)構(gòu)域，其中人IgG1的E233-L234-L235-G236序列被替換為具有G236缺失的P233-V234-A235，所述編號(hào)由EU編號(hào)所定義，并且所述含修飾的Fc的分子還包含來(lái)自野生型人IgG1序列的一種或多種替換，所述替換選自：S239D/I332E；K326A/E333A；E333A/K334A；H268F/S324T/I332E；F243L/R292P/Y300L；S239D/H268F/S324T/I332E；S267E/H268F/S324T/I332E；K326A/I332E/E333A；S239D/K326A/E333A；S267E/I332E；和G237X/S239D/I332E，其中X為A、D、P、Q或S。
2.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的含F(xiàn)c的分子，其中所述含F(xiàn)c的分子對(duì)蛋白酶的降解具有抗性，所述蛋白酶能夠在殘基222-237（EU編號(hào)）之間切割I(lǐng)gG1分子。
3.?根據(jù)權(quán)利要求2所述的含F(xiàn)c的分子，其中與野生型IgG1相比較，所述含F(xiàn)c的分子對(duì)MMP-3、MMP-7、MMP-12、MMP-13、HNE、纖溶酶、組織蛋白酶G、胃蛋白酶、來(lái)自化膿性鏈球菌（Strep.?Pyrongenes）的免疫球蛋白降解酶（IdeS）、或來(lái)自金黃色葡萄球菌（Staph.?aureus）的谷氨酰基內(nèi)肽酶I（GluV8）的降解具有抗性。
4.?根據(jù)權(quán)利要求3所述的含F(xiàn)c的分子，其中與野生型IgG1相比較，所述含F(xiàn)c的分子對(duì)MMP-3、MMP-7、IdeS、或GluV8中的一種或多種的降解具有抗性。
5.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的含F(xiàn)c的分子，其中所述含F(xiàn)c的分子能夠促進(jìn)ADCP，所述ADCP在CD14?pos和/或CD11b?pos血液?jiǎn)魏思?xì)胞的存在下測(cè)量，其中所述分子包含選自SEQ?ID?NO:?8、10-15和17-20的序列。
6.?根據(jù)權(quán)利要求5所述的含F(xiàn)c的分子，其中分子包含野生型IgG1的鉸鏈結(jié)構(gòu)域或包含SEQ?ID?NO:?3，所述野生型IgG1的鉸鏈結(jié)構(gòu)域被替換為具有G236缺失的P233-V234-A235，所述編號(hào)由EU編號(hào)所定義；其中另外I332E由EU編號(hào)系統(tǒng)所定義。
7.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的含F(xiàn)c的分子，其中所述含F(xiàn)c的分子能夠促進(jìn)ADCC，所述ADCC在血液?jiǎn)魏思?xì)胞的存在下測(cè)量。
8.?根據(jù)權(quán)利要求7所述的含F(xiàn)c的分子，其中分子包含野生型IgG1的鉸鏈結(jié)構(gòu)域或包含SEQ?ID?NO:?3，所述野生型IgG1的鉸鏈結(jié)構(gòu)域被替換為具有G236缺失的P233-V234-A235，所述編號(hào)由EU編號(hào)所定義；其中另外I332E由EU編號(hào)系統(tǒng)所定義。
9.?根據(jù)權(quán)利要求7所述的含F(xiàn)c的分子，其中所述分子包含選自SEQ?ID?NO:?8和10-12、和15、17-20的序列。
10.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的含F(xiàn)c的分子，其中所述含F(xiàn)c的分子能夠促進(jìn)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC），所述CDC在補(bǔ)體的存在下通過(guò)細(xì)胞溶解測(cè)量。
11.?根據(jù)權(quán)利要求10所述的含F(xiàn)c的分子，其中所述含F(xiàn)c的分子包含選自SEQ?ID?NO:?13、14和18-20的序列。
12.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的含F(xiàn)c的分子，其中所述含F(xiàn)c的分子能夠以與野生型IgG2?Fc結(jié)構(gòu)域可比較或更大的親和力結(jié)合Fcγ受體。
13.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的含F(xiàn)c的分子，其中所述含F(xiàn)c的分子能夠以與野生型IgG1?Fc結(jié)構(gòu)域可比較或更大的親和力結(jié)合Fcγ受體。
14.?根據(jù)權(quán)利要求7所述的含F(xiàn)c的分子，包含SEQ?ID?NO:?8。
15.?根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的含F(xiàn)c的分子，其中所述含F(xiàn)c的分子為抗體或Fc融合蛋白。
16.?根據(jù)權(quán)利要求15所述的抗體，其中所述抗體結(jié)合到在腫瘤細(xì)胞、腫瘤基質(zhì)、或腫瘤脈管系統(tǒng)上的抗原。
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