[發明專利]由[2-氨基-6-(4-氟-苯甲基氨基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸乙酯和芳基丙酸制成的新型多組分晶體

有效

• 申請號: 201180061574.4
• 申請日: 2011-12-20
• 公開（公告）號: CN103261163A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: 克里斯托弗·馬丁·霍克;阿薩爾·洽丹;貝恩德·特哈格
• 申請（專利權）人: AWD.制藥有限兩合公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;A61K31/44;A61P25/04
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 劉慧;楊青

本發明涉及[2-氨基-6-(4-氟-苯甲基氨基)-吡啶-3-基]氨基甲酸乙酯和芳基丙酸的新型多組分晶體、其制備以及其在藥物制劑方面的用途。根據本發明的藥物制劑通過同時對由肌肉緊張或關節變性病造成的疼痛以及對由發炎過程造成的疼痛發揮作用而適用于治療疼痛病況、尤其是不清楚緣由的疼痛。

[2-氨基-6-(4-氟-苯甲基氨基)-吡啶-3-基]氨基甲酸乙酯，也稱作氟吡汀，是一種集中發揮非鴉片樣物質鎮痛的物質，其不會引發天然或合成鴉片樣物質的典型副作用如呼吸抑制、便秘、耐藥性的發展、物理或生理依賴性或成癮的風險。氟吡汀是一種能夠使得增加的肌肉緊張正?；幕钚猿煞?。

氟吡汀是具有新型特定的和治療相關的性質的新種鎮痛物質的原型。在本文中，氟吡汀的作用機理不是基于直接作用，而是基于間接功能的NMDA對抗效應。該機理導致三種不同的作用原理：鎮痛、減輕肌肉緊張和神經保護。氟吡汀的各種作用是單分子作用機理的結果，即氟吡汀作為選擇性神經元鉀通道開放劑的作用(選擇性神經元鉀通道開放劑=SNEPCO)(Kornhuber?J等(1999);Kornhuber?J等(1999a));W.Neuronale?Kaliumkanal-und?das?besondere?Wirkspektrum?von?Flupirtin.Schmerz?14?Suppl.1(1999)p.13)，其代表疼痛治療方面的新原理。

作為這些多重作用的結果，氟吡汀展示了獨特和廣泛的藥理學作用光譜。氟吡汀適用于治療和預防急性和慢性疼痛，包括：神經性疼痛，神經痛，由癌癥疾病造成的疼痛，血管運動性頭痛和偏頭痛，在手術之后的、在傷害、燒傷之后的、痛經時的疼痛病況，牙痛和關節炎疼痛。對于常規鎮痛劑量，預期氟吡汀的抗炎效果僅是最小程度，因為在動物實驗中僅在非常高的劑量(>30mg/kg體重)下觀察到了令人滿意的抗炎作用。在治療和預防疼痛方面，氟吡汀主要對特別是由肌肉緊張、肌肉痙攣和肌肉僵硬造成的疼痛有效。其對于治療背部疼痛特別有效，在所述背部疼痛中，就這種緊張造成的背部疼痛原因是發炎和/或不發炎引起的而言，無法總是對個體情況明確確定出清晰的鑒別診斷。

馬來酸氟吡汀能夠與各種解痛物品如與嗎啡(EP?0977736)、與NK(神經激肽)拮抗劑(WO?2007/1128056)、與曲馬多(EP?1697005)或者還有撲熱息痛(EP?207193)組合。

(RS)-2-[4-(2-甲基丙基)-苯基]丙酸(布洛芬)及其對映體右布洛芬，也稱作(+)-(2S)-2-[4-(2-甲基丙基)-苯基]丙酸或(S)-布洛芬，屬于非甾族抗風濕藥劑/消炎藥劑(NSAIDS)類別。其非選擇性抑制環加氧酶(COX)I和II，所述環加氧酶(COX)I和II用于在有機體中產生調和炎癥的前列腺素。

布洛芬是用于治療疼痛、炎癥和發燒的藥物物質。在化學上，其屬于芳基丙酸類別。其具有減輕疼痛(鎮痛)、抑制炎癥(消炎)和抑制發燒(退熱)的作用。

在EP?158913中對右布洛芬進行了描述且對于具有疼痛的髖骨關節炎的患者其是有效的非甾族抗炎藥物物質。與外消旋布洛芬相比，右布洛芬日用劑量的一半可展示至少相同的功效(F.Singer等,Int.J.Clin.Pharm.Ther.,38(1),25-29(2000);V.W.Rahlfs,J.Clin.Pharmacol36,pp.33-40,(1996))。因此，降低每劑量單位的物質的量是可以的。此外，作用比用布洛芬外消旋混合物開始得稍微更快(L.et?al,Br.J.Clin?Pharmacol52,387-398,2001)。盡管在施用第一劑量之后通常在1小時內疼痛和發燒減輕，但其通?；ㄙM幾天到幾周的時間，直至這些藥劑開始發揮抑制炎癥的作用(Physician’s?Desk?Reference,第53版,1667-76(1999))。

從U.S.4,690,823以及美國專利6,251,426可知含布洛芬的軟明膠膠囊。

在NSAIDS中，認為芳基丙酸如酮洛芬、萘普生、布洛芬且特別是右布洛芬的副作用特別低(P.F.White(2003):Anesth?Analg.97(2):pp.309-310)。