[發明專利]作為呼吸道合胞病毒抗病毒劑的氮雜吲哚

有效

• 申請號: 201180060368.1
• 申請日: 2011-12-16
• 公開（公告）號: CN103339128A
• 公開（公告）日: 2013-10-02
• 發明（設計）人: L.P.庫伊曼斯;S.D.德明;胡麗麗;T.H.M.容克斯;P.J-M.B.拉博瓦松;A.塔里;S.M.H.旺德維爾
• 申請（專利權）人: 愛爾蘭詹森研發公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P31/12
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 徐晶;梁謀

發明領域

本發明涉及具有抗病毒活性，特別是對呼吸道合胞病毒(RSV)的復制具有抑制活性的氮雜吲哚。本發明進一步涉及制備這些氮雜吲哚、包含這些化合物的組合物，及所述化合物于治療呼吸道合胞病毒感染的用途。

背景技術

人類RSV或呼吸道合胞病毒為一大的RNA病毒，副粘液病毒科(Paramyxoviridae)，肺炎病毒亞科(pneumoviridae)以及牛RSV病毒的成員。人類RSV造成全世界各年齡層的人的一系列呼吸道疾病，其為嬰兒和兒童期下呼吸道疾病的主要病因。超過一半的所有嬰兒在其出生第一年遭遇RSV，及幾乎所有的嬰兒在其出生后二年內遭遇RSV。幼兒感染可能會造成持續多年的肺損傷及可能造成日后的慢性肺疾病(慢性哮鳴、氣喘)。較大的兒童和成人常會因RSV感染而罹患(嚴重)的普通感冒。在老年階段，易感染性再度增加，且RSV已涉及許多老年人肺炎的爆發，造成重大死亡率。

被特定亞型的病毒感染并不會飽和人們在下個冬季免于后來的相同亞型的RSV分離株感染。因此，盡管僅存有二種亞型A和B，RSV的再感染仍為常見的。

當今僅有三種已被核準用于對抗RSV感染的藥物。第一種為利巴韋林(ribavirin)，一種核苷類似物，其提供住院兒童的嚴重RSV感染的噴霧治療。噴霧的給藥路徑、毒性(致畸性的風險)、成本和高度可變的功效限制了其用途。其它二種藥物RespiGam^??(RSV-IG)和Synagis??(帕利珠單抗)，為多克隆株抗體和單克隆抗體免疫刺激劑，意欲以預防的方式來使用。二種皆非常昂貴并需要非經腸給藥。

迄今為止，其它開發安全和有效的RSV疫苗的試圖皆遭遇失敗。滅活疫苗無法防御疾病，且事實上在某些病例中，在后續的感染期間加重了疾病。已試驗活性減毒疫苗，但成果有限。顯然，存在著對有效、無毒及給藥容易的抗RSV復制的藥物。提供能經口服給予的抗RSV復制的藥物將是特別優選的。

WO?01/95910為一標題為“咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶抗病毒劑”的參考文獻，其事實上涉及苯并咪唑抗病毒劑。在文中提出具有抗病毒活性的化合物，其還帶有超過從0.001?μm至高達50μM的廣泛范圍的EC₅₀值(其無法正常地表現所希望的生物活性)。另一參考文獻為WO?03/053344，涉及具相同的活性范圍的取代的2-甲基-苯并咪唑RSV抗病毒劑。另一關于相同活性范圍的化合物的有關背景的參考文獻為WO?02/26228，其涉及苯并咪唑酮抗病毒劑。一篇關于5-取代的苯并咪唑化合物的RSV抑制作用的結構-活性關系的參考文獻為X.A.?Wang等,?生物有機和藥物化學通信(Bioorganic?and?Medicinal?Chemistry?Letters)?17?(2007)?4592-4598。

合乎需要的是提供具抗病毒活性的新藥物。特別是，提供具有RSV復制抑制活性的新藥物將是迫切需要的。另外，修正(retrieve)化合物結構，使其得以在先有技術的較強區域中取得抗病毒生物活性的量級(即在上述所提及的最高50μM范圍的基礎上)，及優選地以約最佳活性的水平，更優選地甚至比本領域中所公開的化合物更強的活性水平將是期望的。進一步需要的是找出具有口服抗病毒活性的化合物。

發明簡述

為了能更好地說明一或多個前述要求，本發明在一方面提出以式I表示的抗病毒氮雜吲哚化合物、其前藥、N-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡合物或立體化學異構形式；

式I

其中各X獨立地為C或N；至少一個X?=?N；