[發明專利]噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基化合物及其用于治療癌癥的用途

有效

• 申請號: 201180058009.2
• 申請日: 2011-11-17
• 公開（公告）號: CN103221415A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: D.A.科亞特斯;R.吉爾摩爾;J.A.馬丁;E.M.馬丁德拉納瓦
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61K31/424;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉健;李炳愛

p38?MAP激酶是促分裂原活化蛋白(MAP)激酶，其屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶超家族。該激酶會被細胞外應激（例如熱、紫外線和滲透性應激）以及炎癥性刺激（例如脂多糖）激活。當被激活時，p38?MAP激酶會將細胞內的蛋白底物磷酸化，所述底物調節致炎細胞因子腫瘤壞死因子α(TNFα)、白介素-1β(IL-1β)、白介素6?(IL-6)和白介素8?(IL-8)的生物合成。這些細胞因子涉入許多慢性炎癥性障礙的病理學。慢性炎癥是癌癥發展的一種關鍵風險因素。例如，p38?MAP激酶途徑是卡波西氏肉瘤相關的皰疹病毒(KSHV)的靶標，所述KSHV導致慢性炎癥和肉瘤的發展。另外，由p38?MAP激酶調節的細胞因子（諸如IL-8）已經涉入驅動與腫瘤生長有關的血管生成。促分裂原活化蛋白激酶-蛋白激酶2?(或pMAPKAPK2)?的磷酸化形式還是p38?MAP激酶途徑中的激酶，并且可以被p38?MAP激酶直接活化。MAPKAPK2的小鼠敲除研究顯示細胞因子產生的減少，這提示MAPKAPK2可以是炎癥應答的關鍵調節劑，并且還可以是抗炎和/或癌癥治療的潛在靶標(WO2005120509)。

在本領域中已經公開了用于治療抗炎疾病的氮雜苯并噻唑基p38?MAP激酶抑制劑(例如，WO2007016392)。另外，在本領域中已經公開了用于治療癌癥的氮雜苯并咪唑基p38?MAP激酶抑制劑(例如，WO2005075478)。此外，WO200917822公開了可用作PI3激酶抑制劑的咪唑基噁唑化合物和噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基化合物。

但是，某些p38?MAP激酶抑制劑或細胞因子抑制劑可能具有生物利用度和吸收問題，所述問題會限制它們的體內作用和治療用途。另外，某些p38?MAP激酶抑制劑可能呈現出對患者不利的毒理學效應(特別是胃腸毒性)，并包含患者藥物-藥物相互作用的風險。因此，需要替代性的細胞因子抑制藥物。優選地，這樣的化合物能夠以提高的效能和更大的生物利用度抑制p38?MAP激酶。優選地，這樣的化合物還具有改善的毒理學特性(特別是胃腸毒性)和降低的患者藥物-藥物相互作用風險。

本發明提供了新穎的噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基化合物，其可能作為單一藥劑在臨床應用中用于治療癌癥，特別是卵巢癌和/或多發性骨髓瘤。此外，本發明提供了新穎的噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基化合物，其可能與另一種治療劑（諸如舒尼替尼）聯合地在臨床應用中用于治療癌癥，特別是腎癌。另外，本發明的化合物是有效的p38?MAP激酶抑制劑(癌細胞中的p38α、p38β和p38?MAP激酶信號傳遞)，且與某些以前已知的p38?MAP激酶抑制劑相比，可能具有改善的毒理學特性(特別是胃腸毒性)和降低的患者藥物-藥物相互作用風險。

本發明提供了式I的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中：

X是甲氧基乙基或乙氧基甲基；

Q是環丙基、2-甲基-丙醇-2-基、3-甲基氧雜環丁-3-基、1-羥基甲基-1-環丙基。

本發明還提供了結晶性的2-[5-(2,4-二氟苯基)-4-[2-[[(1S)-3-甲氧基-1-甲基-丙基]氨基]噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基]-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙-1-醇，其特征在于，其X-射線粉末衍射圖樣(Cu輻射,?λ=?1.54060?)包含在15.06?(2θ±0.2°)處的峰和一個或多個在19.94、10.31和20.78?(2θ±0.2°)處的峰。

本發明還提供了結晶性的2-[5-(2,4-二氟苯基)-4-[2-[[(1S)-3-甲氧基-1-甲基-丙基]氨基]噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基]-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙-1-醇，其特征在于，其X-射線粉末衍射圖樣(Cu輻射,?λ=?1.54060?)包含在13.73?(2θ±0.2°)處的峰和一個或多個在16.54、22.87和18.57?(2θ±0.2°)處的峰。

本發明提供了一種化合物，它是2-[5-(2,4-二氟苯基)-4-[2-[[(1S)-3-甲氧基-1-甲基-丙基]氨基]噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基]-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙-1-醇或其藥學上可接受的鹽。

本發明提供了一種化合物，它是5-[2-環丙基-5-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-[(1S)-3-甲氧基-1-甲基-丙基]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-胺或其藥學上可接受的鹽。