[發(fā)明專利]含PPI藥物產品的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201180057095.5
• 申請日: 2011-11-28
• 公開（公告）號: CN103260607A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發(fā)明（設計）人: G·韋博;T·普洛菲特里奇;K·施維策;C·瓦格納;M·施維策;B·休伯
• 申請（專利權）人: 泰姆勒集團股份有限責任公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K9/28;A61K9/50;A61K31/44;A61K31/4439;A61K31/196
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 趙蓉民;張全信

技術領域

本發(fā)明涉及生產藥物制劑的方法，所述藥物制劑包含質子泵抑制劑和任選地以丸劑形式的非甾類抗風濕藥。本發(fā)明進一步涉及通過所述方法可獲得的藥物制劑，特別是具有限定的溶解曲線的那些。

背景技術

質子泵抑制劑(PPI)為通過抑制胃的壁細胞中H⁺/K⁺-ATPase——所謂的質子泵——而抑制胃酸形成的藥物。作為質子泵抑制劑的組中最著名的藥物奧美拉唑(omeprazole)已經證明在十二指腸潰瘍、胃潰瘍、回流性食管炎和佐林格-埃利森(Zollinger-Ellison)綜合征的治療中有用。使用腸胃外和固體口服劑型兩者。

在酸性條件中，奧美拉唑和其衍生物非常迅速地降解為非活性化合物，并且明顯地，聚集固體狀態(tài)的活性物質僅接觸酸性基團(例如腸溶聚合物的)就導致降解。奧美拉唑和類似的活性物質的固體口服劑型(片劑、丸劑、顆粒劑)因此必須被完全保護，以免受胃液影響。例如，在水溶液中，奧美拉唑在低于2的pH值處具有小于10分鐘的半衰期(Pilbrandt?A.和Cederberg?C.Scandinavian?Journal?of?Gastroenterology,1985,Suppl.108)。

此外，必須記住奧美拉唑的吸收發(fā)生在上十二指腸中，因此期望在通過幽門后盡可能迅速地釋放活性物質。

因此對于奧美拉唑，具有涂層是不必可少的，其在一方面在胃的酸性環(huán)境中不溶，但在另一方面，在十二指腸的中性至弱堿性區(qū)域中溶解。

然而，當在藥物劑型中利用包衣的丸劑時，不得不考慮這些應該具有充分低于2000μm的尺寸，以實現(xiàn)通過幽門并因此避免經過胃的不規(guī)則的通過時間。相反地，丸劑應該具有超過500μm的最小尺寸，以便包衣過程可為在經濟上有效的，因為表面積與重量不成比例地增加，并且因此相同的層厚度需要大量的包衣材料(K.H.Bauer等，Coated?Pharmaceutical?Dosage?Forms,CRC?Press,1998,page133f.)。除了優(yōu)選的粒度范圍，盡可能窄的粒度分布也具有優(yōu)點，以允許用于丸劑給藥的膠囊的均勻填充。最后，具有迅速的加工步驟和相對高的產量的盡可能經濟的方法具有優(yōu)點。

歐洲專利申請EP?0?247?983?A2描述了奧美拉唑的藥物制劑的生產，其中活性物質與賦形劑一起利用堿性反應被加工成丸劑核，其隨后被薄膜包衣有隔離層和腸溶層。盡管已經聲明有機溶劑和水對奧美拉唑的穩(wěn)定性是不利的，但是丸劑核利用水性奧美拉唑懸浮液(具有部分溶解的活性物質)制成。該方法包括很多生產步驟，并且因此是耗時的。此外，在生產期間使用水使干燥所獲得的丸劑更難。

未審查的專利申請DE?42?19?390?A1描述了口服劑型諸如泮托拉唑(pantoprazole)的丸劑或片劑的生產，所述口服劑型由核、中間層和腸溶外層組成。丸劑核通過在流化床中用來自水溶液的羥丙基甲基纖維素涂覆蔗糖丸和隨后施加來自水性醇溶液的活性物質制成。該生產方法非常受限，因為它要求不使用某些填料或粘合劑(binder)。另外，該方法僅有條件地適于水敏感的活性物質，因為如果干燥不充分，則水敏感的活性物質分解。

WO03/080029A1描述了包含釋放NO的NSAID的藥物制劑的生產。在腸溶性薄膜包衣的丸劑的生產中，釋放NO的NSAID被懸浮在水中并噴射在多孔載體材料上。

WO97/25064描述了口服藥物制劑的生產，除了腸溶性薄膜包衣的PPI，所述口服藥物制劑也可包含一種或多種NSAID。該丸劑核由在流化床中噴涂該丸劑制成，其中水通常作為粒化液體使用。

因此需要生產藥物制劑的改進的方法，所述藥物制劑包含腸溶性包衣的球形顆粒(丸劑)形式的PPI(質子泵抑制劑)。因此，通過本發(fā)明實現(xiàn)的目的是提供生產腸溶性包衣的丸劑的方法，利用該方法，在短加工時間內，可在窄范圍的顆粒尺寸中獲得較高產量的丸劑。該目的通過使用特定的附聚技術，利用高速混合機實現(xiàn)。具體地，該方法不利用水或含水粒化液體，通過選擇有利于顆粒的滾動運動的工藝參數實施，并且因此可能獲得球形附聚物。

當利用含PPI的丸劑核時，該方法是特別有利的，因為在生產期間不包括水意味著可盡可能避免PPI的降解。

該方法具有進一步的優(yōu)點，它很大程度上不依賴于被加工的活性物質的物理化學性質和特別是水溶解度。因此，對于同時將幾種活性物質加工成球形丸劑核并因此在隨后的工藝步驟中一起處理也是可能的。