[發明專利]含PPI藥物產品的制備方法

有效

• 申請號: 201180057095.5
• 申請日: 2011-11-28
• 公開（公告）號: CN103260607A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: G·韋博;T·普洛菲特里奇;K·施維策;C·瓦格納;M·施維策;B·休伯
• 申請（專利權）人: 泰姆勒集團股份有限責任公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K9/28;A61K9/50;A61K31/44;A61K31/4439;A61K31/196
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 趙蓉民;張全信

1.生產藥物制劑的方法，所述藥物制劑包含球形顆粒(丸劑)形式的PPI(質子泵抑制劑)，所述方法包括以下步驟：

(a)利用高速混合機粒化所述PPI、至少一種堿性組分、至少一種制藥學上可接受的賦形劑和至少一種醇，優選乙醇和/或異丙醇，特別是異丙醇，以獲得含PPI的核，

(b)干燥所述核，

(c)用惰性中間層包衣所述干燥的核，

(d)用腸溶層薄膜包衣所述包衣的核，和

(e)干燥所述腸溶性薄膜包衣的核至殘留水分小于或等于1.5wt.%，優選小于或等于1wt.%，以獲得PPI丸劑，

其中所述高速混合機的葉輪片速度大于或等于50rev/min，優選大于或等于65rev/min，更優選在70至140rev/min的范圍內，粒化時間優選小于20分鐘，更優選小于或等于10分鐘，特別優選小于或等于8分鐘和最優選5至8分鐘，并且所述粒化(a)優選在無水情況下進行。

2.權利要求1所述的方法，其中所述PPI選自奧美拉唑、艾美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑，優選奧美拉唑。

3.權利要求1或2所述的方法，其中所述藥物制劑進一步包含丸劑形式的NSAID(非甾類消炎藥)，其中所述NSAID的一部分：

(i)以鹽的形式，例如作為鈉鹽，與所述PPI一起，根據步驟(a)至(e)被粒化、干燥、包衣、薄膜包衣并再次干燥，和/或

(ii)以游離形式或以鹽的形式例如作為鈉鹽，與所述PPI分離地，與至少一種制藥學上可接受的賦形劑和至少一種醇，優選乙醇和/或異丙醇，特別是異丙醇一起，利用高速混合機被粒化，以獲得含NSAID的核，所述核被干燥、用腸溶層進行薄膜包衣并且所述腸溶性薄膜包衣的核被干燥至殘留水分小于或等于4.0wt.%，優選小于或等于3.0wt.%，特別優選小于或等于2.5wt.%，以獲得腸溶性薄膜包衣的NSAID丸劑，并且將所述腸溶性薄膜包衣的NSAID丸劑與所述PPI丸劑混合，其中所述高速混合機的葉輪片速度大于或等于50rev/min，優選大于或等于65rev/min，更優選在70至140rev/min的范圍內，粒化時間優選小于20分鐘，更優選小于或等于10分鐘，特別優選小于或等于8分鐘和最優選5至8分鐘，并且所述粒化優選在無水情況下進行。

4.權利要求3所述的方法，其中所述NSAID的另一部分與至少一種制藥學上可接受的賦形劑一起被加工成含NSAID的核，并且這些被包衣以對所述NSAID具有延緩的滲透性的擴散膜，以獲得緩釋NSAID丸劑，其中所述緩釋NSAID丸劑任選地被干燥至殘留水分小于或等于2wt.%，優選小于或等于1.5wt.%，特別優選小于或等于1.0wt.%，并且將所述緩釋NSAID丸劑與所述PPI丸劑和任選地所述腸溶性薄膜包衣的NSAID丸劑混合。

5.權利要求3或4所述的方法，其中所述NSAID選自雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、吡羅昔康、美洛昔康、乙酰水楊酸、塞來考昔、帕瑞考昔和依托昔布，優選雙氯芬酸。

6.權利要求4或5所述的方法，其中腸溶性薄膜包衣的丸劑中的NSAID與緩釋丸劑中的NSAID的摩爾比率為0.1:1至1:1，優選0.5:1比1:1。

7.權利要求1至6中任一項所述的方法，其中所述PPI丸劑在生產后，水含量小于或等于1.0wt.%，優選小于或等于0.5wt.%。

8.權利要求1至7中任一項所述的方法，其中所述至少一種堿性組分獨立地選自以下：碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鋁、氫氧化鋁、碳酸鈣、磷酸鈣、檸檬酸鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、檸檬酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀和檸檬酸鉀，優選碳酸鎂。

9.權利要求1至8中任一項所述的方法，其中所述至少一種賦形劑獨立地選自以下：甘露醇、山梨醇、異麥芽糖醇、膠態氧化硅、微晶纖維素、糊精、麥芽糊精、玉米淀粉、蔗糖、乳糖和十二烷基硫酸鈉，優選選自甘露醇和十二烷基硫酸鈉。

10.權利要求1至9中任一項所述的方法，其中所述惰性中間層包括或獨立地選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和其混合物，特別是羥丙基甲基纖維素。