[發明專利]奈必洛爾的制備過程

有效

• 申請號: 201180056422.5
• 申請日: 2011-11-30
• 公開（公告）號: CN103228640A
• 公開（公告）日: 2013-07-31
• 發明（設計）人: S·毛羅;D·法托里;P·丹德烈亞;A·奇波洛內
• 申請（專利權）人: 馬納里尼國際運轉盧森堡股份公司
• 主分類號: C07D311/58
• 分類號: C07D311/58
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及用于合成奈必洛爾的新方法。

背景技術

奈必洛爾是兩種對映異構體[2S[2R[R[R]]]]α,α'-[亞氨基-雙(亞甲基)]雙[6-氟-色滿-2-甲醇]和[2R[2S[S[S]]]]α,α'-[亞氨基-雙(亞甲基)]雙[6-氟-色滿-2-甲醇]的外消旋混合物（結構式1）。

奈必洛爾

結構式1

特別地，據報道，起始的色滿基酯（1）的酶拆分采用立體選擇性酶處理，所述立體選擇性酶屬于酯酶家族，以天然的或重組的形式存在，并且能夠從微生物新榆蛇口殼（Ophiostoma?novoulmi）中獲得。

如此獲得的酯和酸能夠通過本領域技術人員已知的方法被轉化為相應的“半手性”環氧化物，即方案（1）的（RR+RS，4）對兒和（SS+SR，5）對兒。

接下來，通過利用每一對兒的成分與芐胺在由叔醇組成的溶劑中的不同的反應性能夠分離每一對兒的成分。在這些動力學拆分條件下，環氧化物RS和SR將被轉化為相應的開環產物（6和8），而環氧化物RR和SS將保持不變。

然后采用本領域技術人員已知的方法并且優選通過基本成分的結晶，所述環氧化物RR（7）從所述胺RS（6）中被分離，并且所述環氧化物SS（9）從所述胺SR（8）中被分離。

然后，所述胺RS與所述環氧化物SS反應以獲得l-芐基奈必洛爾。同樣地，所述胺SR與所述環氧化物RR反應以獲得d-芐基奈必洛爾。

根據本領域技術人員已知的方法，由此獲得的1-和d-芐基奈必洛爾被等摩爾量合并、結晶化并轉化為奈必洛爾鹽酸鹽。

奈必洛爾被稱為腎上腺素能β-受體拮抗劑、抗高血壓劑、血小板凝集抑制劑和血管舒張劑。

奈必洛爾具有堿的性質，并且通過酸的處理可以被轉化為可接受的藥用鹽形式。鹽酸鹽是市售形式。

奈必洛爾含有四個不對稱中心。因此，理論上可能有16個立體異構體。然而，由于分子的特定結構（對稱軸的存在），實際上只能夠形成10個立體異構體（方案2）。

方案2.奈必洛爾的可能的立體異構體

事實上，由于分子的對稱性，RSSS=SSSR、RRSS=SSRR、SRSS=SSRS、RRSR=RSRR、SRSR=RSRS和RRRS=SRRR。

4654362號美國專利（EP0145067，Janssen）描述了在合成中使用環氧化物異構體作為關鍵中間體的奈必洛爾系列產品的合成。該產品有時以混合物并且有時以對映純（enantiopure）獲得，而未限定絕對構型。特別地，所述專利的實施例84描述了如方案3所定義的異構體的混合物的獲得。

方案3

采用色譜柱，這些被分離為兩種環氧化物外消旋體（RS/SR，4/5）和（RR/SS，7/9）。隨后用芐胺進行一對兒環氧化物（4+5）的開環，并且使用所述反應的產物（6+8）使第二對兒環氧化物（7+9）開環。該操作導致4個芐基化非對映異構體（10-14）的生產。

EP0334429（Janssen）描述了在EP0145067中報道的相同方法，但是具有更多的實驗細節并且著眼于奈必洛爾單一異構體的制備。在這種情況下，特別地，通過用(+)-脫氫松香胺的處理將6-氟色滿羧酸拆分為單一的對映異構體。根據以下合成方案，將由此獲得的單一的對映異構體轉化為相應的半手性環氧化物（示出S異構體)：

方案4

描述了異構體[2R,αS,2'S,α'S]-α,α'-[亞氨基雙亞甲基]雙[6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]的立體選擇性合成。

所使用的用于拆分酸酯的方法受制于關乎其工業應用的若干個缺點。事實上，引入了額外的步驟（酰胺形成、分級結晶、酰胺水解），而且總產率相當低。由此獲得的非對映異構環氧化物的混合物在制備型HPLC上運行以分離所需手性的異構體。

在WO2006/016376和在隨后的WO2007/083318中的Hetero?Drugs?Limited描述了分級結晶方法，所述方法在芐基奈必洛爾的非對映異構混合物（10，11，13，14）水平上被應用，同樣在這種情況下，其導致大約50%的起始原料的丟棄，涉及到需要除去不需要的非對映異構體。