[發(fā)明專利]奈必洛爾的制備過程有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201180056422.5 | 申請日： | 2011-11-30 |
| 公開（公告）號： | CN103228640A | 公開（公告）日： | 2013-07-31 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | S·毛羅;D·法托里;P·丹德烈亞;A·奇波洛內(nèi) | 申請（專利權(quán)）人： | 馬納里尼國際運(yùn)轉(zhuǎn)盧森堡股份公司 |
| 主分類號： | C07D311/58 | 分類號： | C07D311/58 |
| 代理公司： | 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314 | 代理人： | 程偉 |
| 地址： | 盧森堡*** | 國省代碼： | 盧森堡;LU |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 奈必洛爾 制備 過程 | ||
1.一種用于合成下式的d-奈必洛爾和/或1-奈必洛爾的方法，
奈必洛爾
其包括以下步驟：
a）水解6-氟-2-羧酸酯的對映異構(gòu)體混合物（1），其中R1是直鏈的或支鏈的C1-5烷基，
以得到酸（2）和酯（3）的混合物，
b）使用由此獲得的酸（2）和酯（3）用于環(huán)氧化物混合物（4）和（5）的分別合成，
c)拆分環(huán)氧化物混合物（4）和（5）以分別獲得化合物（6）+（7）和（8）+（9），
d）氨基醇（6）和（8）與環(huán)氧化物（7）和（9）反應(yīng)以獲得l-芐基奈必洛爾（10）和d-芐基奈必洛爾（11），
e)脫去芐基保護(hù)基，
其特征在于，在步驟（a）中進(jìn)行通過立體選擇性酶水解反應(yīng)的水解，以得到具有>70%的對映體過量的R酸（2）的混合物和具有>70%的對映體過量的S酯（3）的混合物，以及，在步驟（c）中，通過使環(huán)氧化物混合物（4）和（5）與在空間位阻醇中的芐胺反應(yīng)，對所述環(huán)氧化物混合物（4）和（5）進(jìn)行動力學(xué)拆分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中通過使用從蛇口殼屬中獲得的酯酶，并且特別是衍生自新榆蛇口殼的AJ3菌株的酯酶，來進(jìn)行所述酶水解反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述酶水解反應(yīng)在介于8和11之間的pH中進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述酶水解反應(yīng)在介于8.5和10之間的pH中進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述酶水解反應(yīng)在介于10°和35℃之間的溫度中進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述酶水解反應(yīng)在介于20°和25℃之間的溫度中進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述酶水解反應(yīng)在水性環(huán)境中或者在水不混溶性溶劑的存在下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述酯的混合物（1）的酶水解進(jìn)行以產(chǎn)生兩種成分具有>80%或>90%的對映體過量的(R)酸（2）和(S)酯（3）的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述酸（2）被轉(zhuǎn)化為RR+RS環(huán)氧化物混合物（4），而所述酯（3）被轉(zhuǎn)化為SS+SR環(huán)氧化物混合物（5）。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中環(huán)氧化物混合物（4）和（5）的用芐胺的動力學(xué)拆分在空間位阻醇中進(jìn)行，所述空間位阻醇選自異丙醇、仲丁醇、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、異戊醇、2-甲基-2-戊醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中環(huán)氧化物混合物（4）的用芐胺的動力學(xué)拆分在空間位阻醇中進(jìn)行，僅獲得氨基醇RS（6），而環(huán)氧化物RR（7）以無變化的形式被回收，所述空間位阻醇選自異丙醇、仲丁醇、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、異戊醇、2-甲基-2-戊醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中環(huán)氧化物混合物（5）的用芐胺的動力學(xué)拆分在空間位阻醇中進(jìn)行，僅獲得氨基醇SR（8），而環(huán)氧化物SS（9）以無變化的形式被回收，所述空間位阻醇選自異丙醇、仲丁醇、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、異戊醇、2-甲基-2-戊醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所述空間位阻醇是2-甲基-2-丁醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述氨基醇RS（6）與環(huán)氧化物SS（9）反應(yīng)以得到1-芐基化奈必洛爾（10）和/或所述氨基醇SR（8）與環(huán)氧化物RR（7）反應(yīng)以得到d-芐基化奈必洛爾（11）。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中將所述化合物（10）和（11）以1:1的比率混合，脫掉芐基保護(hù)，以得到最終產(chǎn)物奈必洛爾。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述最終產(chǎn)物奈必洛爾用鹽酸成鹽，以獲得相應(yīng)的鹽酸鹽。
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