[發明專利]奈必洛爾的制備過程

有效

• 申請號: 201180056422.5
• 申請日: 2011-11-30
• 公開（公告）號: CN103228640A
• 公開（公告）日: 2013-07-31
• 發明（設計）人: S·毛羅;D·法托里;P·丹德烈亞;A·奇波洛內
• 申請（專利權）人: 馬納里尼國際運轉盧森堡股份公司
• 主分類號: C07D311/58
• 分類號: C07D311/58
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

1.一種用于合成下式的d-奈必洛爾和/或1-奈必洛爾的方法，

奈必洛爾

其包括以下步驟：

a）水解6-氟-2-羧酸酯的對映異構體混合物（1），其中R₁是直鏈的或支鏈的C_1-5烷基，

以得到酸（2）和酯（3）的混合物，

b）使用由此獲得的酸（2）和酯（3）用于環氧化物混合物（4）和（5）的分別合成，

c)拆分環氧化物混合物（4）和（5）以分別獲得化合物（6）+（7）和（8）+（9），

d）氨基醇（6）和（8）與環氧化物（7）和（9）反應以獲得l-芐基奈必洛爾（10）和d-芐基奈必洛爾（11），

e)脫去芐基保護基，

其特征在于，在步驟（a）中進行通過立體選擇性酶水解反應的水解，以得到具有>70%的對映體過量的R酸（2）的混合物和具有>70%的對映體過量的S酯（3）的混合物，以及，在步驟（c）中，通過使環氧化物混合物（4）和（5）與在空間位阻醇中的芐胺反應，對所述環氧化物混合物（4）和（5）進行動力學拆分。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其中通過使用從蛇口殼屬中獲得的酯酶，并且特別是衍生自新榆蛇口殼的AJ3菌株的酯酶，來進行所述酶水解反應。

3.根據權利要求2所述的方法，其中所述酶水解反應在介于8和11之間的pH中進行。

4.根據權利要求3所述的方法，其中所述酶水解反應在介于8.5和10之間的pH中進行。

5.根據權利要求2所述的方法，其中所述酶水解反應在介于10°和35℃之間的溫度中進行。

6.根據權利要求5所述的方法，其中所述酶水解反應在介于20°和25℃之間的溫度中進行。

7.根據權利要求2所述的方法，其中所述酶水解反應在水性環境中或者在水不混溶性溶劑的存在下進行。

8.根據權利要求2所述的方法，其中所述酯的混合物（1）的酶水解進行以產生兩種成分具有>80%或>90%的對映體過量的(R)酸（2）和(S)酯（3）的混合物。

9.根據權利要求1所述的方法，其中所述酸（2）被轉化為RR+RS環氧化物混合物（4），而所述酯（3）被轉化為SS+SR環氧化物混合物（5）。

10.根據權利要求1所述的方法，其中環氧化物混合物（4）和（5）的用芐胺的動力學拆分在空間位阻醇中進行，所述空間位阻醇選自異丙醇、仲丁醇、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、異戊醇、2-甲基-2-戊醇。

11.根據權利要求10所述的方法，其中環氧化物混合物（4）的用芐胺的動力學拆分在空間位阻醇中進行，僅獲得氨基醇RS（6），而環氧化物RR（7）以無變化的形式被回收，所述空間位阻醇選自異丙醇、仲丁醇、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、異戊醇、2-甲基-2-戊醇。

12.根據權利要求10所述的方法，其中環氧化物混合物（5）的用芐胺的動力學拆分在空間位阻醇中進行，僅獲得氨基醇SR（8），而環氧化物SS（9）以無變化的形式被回收，所述空間位阻醇選自異丙醇、仲丁醇、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、異戊醇、2-甲基-2-戊醇。

13.根據權利要求11或12所述的方法，其中所述空間位阻醇是2-甲基-2-丁醇。

14.根據權利要求1至13中任一項所述的方法，其中所述氨基醇RS（6）與環氧化物SS（9）反應以得到1-芐基化奈必洛爾（10）和/或所述氨基醇SR（8）與環氧化物RR（7）反應以得到d-芐基化奈必洛爾（11）。

15.根據權利要求14所述的方法，其中將所述化合物（10）和（11）以1:1的比率混合，脫掉芐基保護，以得到最終產物奈必洛爾。

16.根據權利要求1-15中任一項所述的方法，其中將所述最終產物奈必洛爾用鹽酸成鹽，以獲得相應的鹽酸鹽。