[發明專利]一種用于產生對抗病原體的持久免疫和保護的合成免疫原

有效

• 申請號: 201180054827.5
• 申請日: 2011-09-14
• 公開（公告）號: CN103402539A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 賈韋德·納伊姆·格瓦拉;尤瑟曼·高達曼;大衛·杰克遜;曾偉光
• 申請（專利權）人: 科學與工業研究委員會;墨爾本大學
• 主分類號: A61K39/04
• 分類號: A61K39/04;A61K39/39
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司 44202
• 代理人: 劉宇峰

本發明的領域

本發明涉及一種產生對抗病原體的長期持久的免疫和保護的合成的免疫原，以及其制備方法。本發明所開發的免疫原能夠規避人體中HLA限制。本發明進一步涉及一種疫苗，其包含所述的產生對抗不同疾病的病原體的長期持久的免疫和保護的合成的免疫原。所述疫苗是針對細胞內的病原體，更特別是在本例中涉及的病原體是結核分枝桿菌（M.tuberculosis）。本發明的主題所述的病原體結核分枝桿菌是結核病的病原體。該疫苗也可用于對抗細胞內的病原體，這些病原體導致以下疾病：布氏桿菌病、利什曼病、李氏桿菌病、麻風病、瘧疾、傷寒、錐蟲病、鏈球菌的疾病、獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS），該疫苗也可用于如癌癥、過敏、自身免疫性疾病等。在本發明中，混雜的結核分枝桿菌的表位是共軛于Toll樣受體（TLR）的配位體，以便將這些配位體靶向到抗原呈遞細胞（APCs），特別是樹突狀細胞（DCs），并因此誘導持久的保護性免疫。

本發明的背景與現有技術描述

根據世界衛生組織（WHO）的報告（2000年），在1992年通過了關于100萬新生兒和兒童接種卡介苗的世衛組織兒童基金會方案。雖然大多數全球人口接種卡介苗，但是每年仍約有300萬人死于結核病。此外，大約有三分之一的世界人口仍然潛伏感染結核分枝桿菌。因此，作為唯一可用的疫苗，卡介苗是不可預測的和充滿變數的。科學界已經對卡介苗接種的功效提出了質疑，因而急需針對結核分枝桿菌疫苗制定有效的手段。

不幸的是，艾滋病的額外問題以及多藥耐藥（MDR）結核分枝桿菌菌株的出現已加劇了結核病的全球性問題。此外，還出現了一個新的問題，即BCG在艾滋病毒感染者中的安全性問題。在接種BCG疫苗孩子的少數病例中已經報道了散發的BCG-桿菌，后來發現是HIV陽性（Von?Reyn,et.al.Lancet1987:ii:669-672;Braun,et.al.,Pedietr.Infect.Dis.J.1992:11:220-227;Weltman,et.al.,AIDS7:1993:149)。WHO目前建議在顯示明顯的免疫缺陷跡象的兒童中停止使用BCG(世界衛生組織，Tuberculosis?fact?sheet?number104，2002年8月）。

BCG已經在全球范圍被廣泛應用，盡管其強有力的應用，結核病仍然成為不僅在發展中國家而且在已開發的傳播最快的疾病。人們日益關注它作為疫苗在對照試驗中的可疑療效（Bloom,B.R.et.al.,Annu.Rev.Immunol.10:1992:453）。此外，在印度Chenglepet完成的廣泛的臨床試驗顯示，在卡介苗接種和未接種的個體中顯示出類似的保護程度，這表明它誘導零保護（Narayanan?Indian?J?Med?Res.2006,123(2):119-124）。因此，卡介苗接種顯然不能阻止疾病傳播。

卡介苗失靈的另一個原因是分枝桿菌在細胞內的位置。電子顯微鏡的研究結果表明，在體外感染巨噬細胞后，BCG基本上保持在吞噬溶酶體內，而致命的結核分枝桿菌（菌株H37Rv）能從吞噬溶酶體中逃脫，并進入細胞質（McDonough,et.al.,Infect.Immun.61:1993:2763）。這可能是與這樣相關，即在抗原呈遞細胞的內涵體隔室內的抗原是被呈遞為結合對于CD4⁺T輔助細胞的MHC?II類決定簇，而細胞質抗原是被呈遞為結合對于CD8⁺細胞毒性T細胞（CTL）的主要組織相容性復合體（MHC）I類決定簇。這解釋了為什么結核分枝桿菌是比BCG更依賴于它在MHC?I類限制性CTL上的排除，這表明，BCG在誘導MHC?I類限制性CTL方面并不是非常有效的（Stover,et.al.,Nature351:1991:456）。在Rich,1951,Kaufman?et?al2008一文中評論稱，從感染結核分枝桿菌中的恢復比BCG提供了對抗未來肺結核的更強的保護。因此，有效對抗結核分枝桿菌感染將需要包括特定的裂解巨噬細胞的CD8⁺CTL或者實質細胞的參與，否則不能限制它們的感染，而且需要特定的CD4⁺T細胞，它們能產生IL-2、IFN-γ、TNF-α和其他參與巨噬細胞活化的淋巴因子。