[發明專利]用于治療皮膚疾病和病狀的[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前藥

無效

• 申請號: 201180054569.0
• 申請日: 2011-09-16
• 公開（公告）號: CN103221045A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: M·I·蒂巴斯;周健雄;J·E·多納羅;M·E·賈斯特;D·W·吉爾;王黎明
• 申請（專利權）人: 阿勒根公司
• 主分類號: A61K31/4174
• 分類號: A61K31/4174;A61P17/04
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;姜建成

Mohammed?I.Dibas，Ken?Chow，Liming?Wang，Michael?E.Garst，John?E.Donello以及Daniel?W.Gil

相關申請

本申請要求2010年9月16日提交的美國臨時專利申請號61/383,370的優先權，其整個公開內容以引用方式并入本文。

發明背景

1.發明領域

本發明涉及用于治療需要這種治療的受試者的皮膚疾病和皮膚病狀的方法，所述方法包括施用治療有效量的組合物，所述組合物包含[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前藥或其對映異構體。

2.相關技術的概述

三種α-1和三種α-2腎上腺素受體已經通過分子和藥理學方法來表征。這些α受體的活化引起具有有用治療應用的生理應答。

一般被稱為美托咪定(medetomidine)的化合物4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑是用于使動物鎮靜的α2腎上腺素激動劑。美托咪定的(S)對映異構體(S)4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑一般被稱為右美托咪定(dexmedetomidine)，這種物質的鹽酸鹽也被指示為可用作貓和狗的鎮靜劑或止痛藥。

右美托咪定的代謝物是(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇，連同其外消旋混合物，即化合物[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇，被描述于Hui，Y.-H等的Journal?of?Chromatography，(1997)，762(1+2)，281-291的文獻中。

[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇描述于Stoilov等的在Journal?of?Heterocyclic?Chemistry(1993)，30(6)，(1645-1651)中的“Synthesis?of?detomidine?and?medetomidine?metabolites：1，2，3-trisubstituted?arenes?with4′(5′)-imidazolylmethyl?groups”中。

Kavanagh等在Journal?of?Chemical?Research，Synopses(1993)，(4)，152-3中的“Synthesis?of?Possible?Metabolites?of?Medetomidine{1-(2，3-dimethylphenyl)-1-[imidazol-4(5)-yl]ethane”中描述了[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇。

[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇]由Salonen等在Xenobiotica(1990)，20(5)，471-80中的“Biotransformation?of?Medetomidine?in?the?Rat”中加以描述。

PCT國際申請WO2010093930A1公開了[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇以及其(S)和(R)對映異構體。

相關技術的概述

三種α-1和三種α-2腎上腺素受體已經通過分子和藥理學方法來表征。這些α2受體的活化引起生理應答并且具有有用的治療作用。

本發明涉及用于治療需要這種治療的受試者的皮膚疾病和皮膚病狀的方法，所述方法包括施用治療有效量的組合物，所述組合物包含[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前藥。在酯官能水解和/或酶促裂解之后，母體化合物[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇被釋放以便充當α2腎上腺素受體的選擇性調節劑。

在另一方面，本發明涉及用于治療需要這種治療的受試者的皮膚疾病和皮膚病狀的方法，所述方法包括施用治療有效量的組合物，所述組合物包含(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前藥；或含有所述物質的藥物組合物。在酯官能水解和/或酶促裂解之后，母體化合物，即活性代謝物(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇被釋放以便充當α2腎上腺素受體的選擇性調節劑。