[發明專利]用于治療增生性障礙的貝伐單抗與2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d]氮雜*-7-基)-N`-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺的組合

無效

• 申請號: 201180053861.0
• 申請日: 2011-11-04
• 公開（公告）號: CN103221050A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: J.F.博伊蘭;S.M.米庫爾斯基
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: A61K31/55
• 分類號: A61K31/55;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 陳桉

技術領域

本發明涉及用于治療患有增生性障礙的患者的聯用療法。

背景技術

貝伐單抗為抗-VEGF單克隆抗體，其在治療浸潤性膠質瘤(gilomas)中的用途已得到證實。然而，這種抗體的長期使用可能由于腫瘤細胞采用侵襲性表型而受到限制。

2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d]氮雜-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺披露在WO2005/023772中，其用于治療阿爾茨海默氏病。還已知所述化合物是γ-分泌酶的有效且選擇性抑制劑，所述γ-分泌酶為負責刻缺蛋白(Notch)受體裂解和激活的重要酶。已知所述刻缺蛋白途徑在介導侵襲中發揮作用。此外，由于基因擴增、染色體易位或突變導致的刻缺蛋白信號傳導失調已牽涉在多種類型的癌癥中，所述癌癥包括白血病、成神經管細胞瘤和成膠質細胞瘤(medullo-and?glioblastoma)、乳腺癌、頭頸癌和胰腺癌。臨床前證據已證明，通過抑制γ-分泌酶的蛋白水解活性阻斷刻缺蛋白信號傳導，而這制止了小鼠異種移植物模型中的腫瘤生長。

發明內容

本發明提供用于治療增生性障礙的藥物組合物，其包含作為活性劑的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d]氮雜-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其藥用鹽，其中所述治療包括將所述組合物與另一種組合物聯合給藥，所述另一種組合物包含作為活性劑的貝伐單抗；所述兩種活性劑的量為使得它們的組合有效治療所述增生性障礙的量。

本發明還提供用于治療增生性障礙的藥物組合物，其包含作為活性劑的貝伐單抗，其中所述治療包括將所述組合物與另一種組合物聯合給藥，所述另一種組合物包含作為活性劑的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d]氮雜-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其藥用鹽；所述兩種活性劑的量為使得它們的組合有效治療所述增生性障礙的量。

本發明還提供治療患有增生性障礙的患者的方法，包括向所述患者給藥:(A)第一組分，其包含作為活性劑的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d]氮雜-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其藥用鹽；和(B)第二組分，其包含作為活性劑的貝伐單抗；所述兩種活性劑的量為使得它們的組合有效治療所述增生性障礙的量。

本發明還提供試劑盒，其包含:(A)第一組分，其包含作為活性劑的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d]氮雜-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其藥用鹽；和(B)第二組分，其包含作為活性劑的貝伐單抗。

本發明進一步提供組合物，其包含:(A)第一組分，所述第一組分包含作為活性劑的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d]氮雜-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其藥用鹽；和(B)第二組分，其包含作為活性劑的貝伐單抗。

此外，本發明提供2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d]氮雜-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其藥用鹽和貝伐單抗治療增生性障礙的用途。

本發明進一步提供2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d]氮雜-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其藥用鹽和貝伐單抗在制備用于治療增生性障礙的藥物中的用途。

更具體地，本發明提供:

(1)治療患有增生性障礙的患者的方法，包括向所述患者給藥:(A)第一組分，其包含作為活性劑的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d]氮雜-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其藥用鹽；和(B)第二組分，其包含貝伐單抗作為第二組分；所述兩種活性劑的量為使得它們的組合有效治療所述增生性障礙的量。

(2)根據(1)的方法，其中所述患者為人類。

(3)根據(1)或(2)的方法，其中所述增生性障礙為實體瘤。

(4)根據(1)-(3)中任一項的方法，其中所述增生性障礙為腦腫瘤。

(5)根據(1)-(4)中任一項的方法，其中所述增生性障礙為膠質瘤。