[發明專利]用于眼后節疾病治療的液體藥物組合物

有效

• 申請號: 201180053796.1
• 申請日: 2011-11-10
• 公開（公告）號: CN103200931B
• 公開（公告）日: 2016-10-19
• 發明（設計）人: 克萊夫·G·威爾遜
• 申請（專利權）人: 諾瓦利克有限責任公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/02;A61K47/06
• 代理公司: 上海勝康律師事務所 31263
• 代理人: 李獻忠

技術領域

本發明涉及液體形式的藥物組合物，該藥物組合物適于傳輸活性成分至眼后節。

背景技術

目前，侵襲眼后節組織的眼科疾病在大多數情況下是世界范圍的不可逆失明的原因。這包括如青光眼、年齡相關性黃斑變性、糖尿病視網膜病變、視網膜色素變性等病癥。

青光眼是一種以嚴重損害視神經，導致漸進的、潛在的不可逆轉的視力喪失為特征的疾病。這種損害涉及以喪失視網膜神經節細胞為特征模式。青光眼經常（但并非總是如此）伴有增加的眼內壓。據WHO估計，2002年全球該疾病占失明的原因的12％以上。

在2002年，全球年齡相關的黃斑變性占失明的8.7％。這是一種涉及以損壞視網膜、從而導致視場的中心喪失視力為模式的病癥，也被稱為黃斑。

糖尿病性視網膜病變是一種眼部病癥，其侵襲高達80％的所有患糖尿病10年或以上的患者，占全球失明的發生率的約5％。視網膜病變是視網膜微血管變化的結果。高血糖引起的眼周細胞死亡導致毛細血管壁損傷和潛在地導致水腫，如黃斑水腫等。在沒有治療的情況下，結果可能發展成模糊的視力，并最終失明。

視網膜色素變性描述了一組眼科疾病，其具有遺傳起源，以漸進性視網膜萎縮癥為特征，即光感受器或視網膜色素上皮細胞變性，從而導致視力損失。病癥往往體現為暗適應受損或夜盲癥的形式，隨后發展為外圍視野減少。在疾病的發展階段，可能涉及中心視力喪失。

對于侵襲眼后節的組織的疾病中的至少一些，通過藥物治療可能會減慢其發展，減輕癥狀的嚴重程度，或甚至基本上控制病情。例如，在青光眼的情況下，使用一些種類的活性劑有顯著的成功，包括前列腺素類似物（如拉坦前列素、比馬前列素、和曲伏前列素），β-腎上腺素能受體拮抗劑（如噻嗎洛爾、左布諾洛爾、倍他洛爾），α-2-腎上腺素能受體激動劑（如溴莫尼定），碳酸酐酶抑制劑（如多佐胺、布林佐胺和乙酰唑胺）。

然而，在眼科有效地輸送活性劑到眼后部仍然是重大的問題。最常見的是，眼科藥物治療典型地依賴于將液體制劑局部給藥至眼的前部。大多數患者都很熟悉眼藥水，它們的使用被認為相對地簡單和方便，并且局部途徑的非侵入性使得其確定用于自行給藥。

另一方面，只有一小部分的局部給藥的藥物物質-通常小于約5％-達到需要藥理活性的位置。只有一小部分體積的給藥的制劑（通常約30至50微升）由于淚囊有限的體積容量：給藥的液量的顯著部分通過閃爍的眼瞼排出，且其他部分通過鼻淚管系統地吸收，從而可能導致藥物副作用。局部給藥到結膜穹窿之后，確實到達眼后節的藥物物質的部分首先必須擴散通過淚腺膜、角膜（對于大多數藥物的一大障礙）、前水室、和玻璃體腔，其擴散路徑的特征為相對小的面積、相對長的擴散距離、和一些競爭路徑從而導致藥物的損失。因此，根據藥物物質的性質，獲得在眼后節的治療濃度會具有相當的挑戰性。

近年來，對一些局部眼用給藥途徑的替代品進行了研究。特別是，已經提出了用于眼內和眼周給藥的新的方法、設備和組合物。

玻璃體內注射是藥物輸送到后節的最直接的方法，且用這種類型的注射比局部給藥后更可能取得和維持治療藥物的水平。這條路線的缺點是玻璃體液體經歷了一些較快的周轉，使得引入的藥物迅速消散。同時，玻璃體內注射需要專門醫生的服務，對于自行給藥或由護士給藥，玻璃體內注射顯然是不可行的。對于患者來說，注射的方式非常不舒服，雖然局部麻醉但他們可能也是極其痛苦的。由于許多侵襲眼后節的病癥是慢性或亞慢性性質，玻璃體內注射必須定期進行，這對于患者來說更加難以接受，且帶來了一些相當大的風險：醫源性眼部感染和眼部損傷。

為了在一定程度上改善患者的方便性，已經研制了用于玻璃體給藥的藥效持久的制劑。這些仍要注射入眼球，或甚至需要更全面的眼科手術以注入（和移除，這取決于特定的輸藥系統），但可以大大降低給藥頻率。建議的制劑設計是膠體藥物載體如脂質體、樹狀聚合物、聚合物微粒和凝膠，以及如在WO2010/062394和WO2008/060359等中公開的固體植入物。根據藥物載體的性質，這些給藥系統可在數天、數周或數月的期間內提供藥物釋放。