[發(fā)明專利]使用TGF-β拮抗劑治療心肌梗死

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201180052346.0
• 申請日: 2011-09-01
• 公開（公告）號: CN103201292A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: G.Y.阿基塔;S.朗寧;小理查德.C.格雷戈里;A.B.庫德耶
• 申請（專利權(quán)）人: 建新公司
• 主分類號: C07K16/22
• 分類號: C07K16/22;C07K16/28;A61K39/395;A61P9/10
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 羅天樂

發(fā)明領(lǐng)域

本公開內(nèi)容涉及減少心肌梗死的不良后果的方法。

發(fā)明背景

心臟病的問題和健康后果是影響深遠(yuǎn)的。心臟病在美國是女性和男性兩者的首要死亡原因。(Kung?HC,Hoyert?DL,Xu?J,Murphy?SL.Deaths:final?data?for2005.National?Vital?Statistics?Reports.2008;56(10))。每34秒在美國就有一人死于心臟病。每天有超過2,500名美國人死于心臟病。在2005年，652,091人死于心臟病(其中50.5%為女性)。占所有美國死亡人數(shù)的27.1%。心臟病是美國印地安人和阿拉斯加原住民、黑人、西班牙裔、和白人的首要死亡原因。對于亞裔和太平洋島嶼族裔，癌癥是首要死亡原因(占所有死亡的27.5%)，心臟病是接近的第二位(25.0%)。(CDC.Deaths:leading?causes?for2004.National?Vital?Statistics?Reports.2007;56(5))。每年幾乎600萬例入院(在美國)是由心血管疾病所致。

在2009年，心臟病預(yù)計(jì)造成超過3046億美元的花費(fèi)，包括死亡護(hù)理服務(wù)、藥物、和生產(chǎn)力喪失。(American?Heart?Association.Heart?Disease?and?Stroke?Statistics-2009Update.Dallas;AHA:2009.Statistics?Committee?and?Stroke?Statistics?Subcommittee.Circulation.2008Dec15.)。在全世界范圍內(nèi)，冠心病在2005年導(dǎo)致超過760萬人死亡。(World?Health?Organization.The?Global?Burden?of?Disease:2004Update.Geneva;WHO:2008.)。在2003年，約37%成人報(bào)告具有心臟病和中風(fēng)的六項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素(高血壓、高膽固醇、糖尿病、當(dāng)前吸煙、身體不活動(dòng)、和肥胖)中的兩項(xiàng)或更多項(xiàng)。(Hayes?DK等,Disparities?in?multiple?risk?factors?for?heart?disease?and?stroke,2003MMW,.2005;54:113–116)。

心肌梗死(MI)是由缺血引起的心臟組織死亡。“缺血”指通過由血管收縮或血流的局部障礙物產(chǎn)生的血供局部缺乏。對先前缺血的組織或器官，諸如心臟恢復(fù)血流稱為“再灌注”。

急性心肌梗死(AMI)，或“心臟病發(fā)作”在局部化心肌缺血引起限定組織死亡區(qū)域形成時(shí)發(fā)生。AMI最常由冠狀動(dòng)脈中的動(dòng)脈粥樣硬化損傷的破裂引起。這引起血栓形成，堵住動(dòng)脈，使其停止對其供應(yīng)的心臟區(qū)域供血。

重度且長時(shí)間的缺血產(chǎn)生跨越心肌壁的整個(gè)厚度的壞死區(qū)。此類透壁性梗死通常引起ST段抬高。不太嚴(yán)重且不太長時(shí)間的缺血可以在冠狀動(dòng)脈阻塞繼之以自發(fā)再灌注時(shí)發(fā)生；梗死相關(guān)動(dòng)脈沒有完全阻塞；阻塞是完全的，但是現(xiàn)有的并行血供防止了完全缺血；或者受累的心肌膜帶中的氧需求較小。在這些條件下，壞死帶可以主要限于心內(nèi)膜下層(subendocardium)，這通常引起非ST段抬高M(jìn)I。

壞死的心肌區(qū)和不受累的心肌區(qū)都在缺血事件后幾小時(shí)、幾天和幾周里經(jīng)歷進(jìn)行性變化。這種梗死后心肌演變過程導(dǎo)致初始事件后在可預(yù)測的時(shí)間發(fā)生特征性變化。急性缺血引起受累心肌膜中收縮性立即喪失，該狀況稱作低動(dòng)力(hypokinesis)。壞死在急性缺血發(fā)作后約15-30分鐘開始在心內(nèi)膜下層中形成。壞死區(qū)在接著的3-6小時(shí)里朝心外膜向外生長，最終跨越整個(gè)心室壁。在梗死邊緣，心肌膜可能發(fā)生頓抑(stunned)(可逆受損)，并且如果血流回復(fù)最終會(huì)恢復(fù)。剩余的有活力的心肌膜的收縮性升高，該過程稱作高動(dòng)力。

梗死內(nèi)部發(fā)生一系列細(xì)胞、組織學(xué)和肉眼變化。梗死組織的肉眼外觀的改變在細(xì)胞死亡開始后至少6小時(shí)內(nèi)是不明顯的。然而，細(xì)胞生物化學(xué)和超微結(jié)構(gòu)在20分鐘內(nèi)開始顯示異常。細(xì)胞損傷是進(jìn)行性的，在約12小時(shí)里變得逐漸不可逆。