[發明專利]凝血因子Xa抑制劑的結晶形式

有效

• 申請號: 201180052042.4
• 申請日: 2011-08-31
• 公開（公告）號: CN103261161A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: V.R.卡波達諾;L.科科倫;M.麥克內文;I.Z.阿羅約;R.M.溫斯羅;R.G.鮑爾;E.L.馬杰里夫斯基;T.K.馬厄;A.潘迪
• 申請（專利權）人: 博爾托拉制藥公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;A61K31/44;A61P7/02
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 陳桉

1.貝曲西班馬來酸鹽的結晶形式，其為形式II。

2.權利要求1的結晶形式，其X-射線粉末衍射圖具有至少以下近似特征峰位置：5.0、9.7、10.1、15.3、17.5和19.6°2θ(每個峰位置±0.1°2θ)。

3.權利要求2的結晶形式，其中所述X-射線粉末衍射圖具有至少8個選自以下的近似特征峰位置：5.0、9.7、10.1、14.6、15.3、17.5、18.0、18.7、19.2、19.6、22.0、22.6、23.0、23.7、24.5、26.5、26.9、29.2、29.5、30.4和35.0°2θ(每個峰位置±0.1°2θ)。

4.權利要求1的結晶形式，其具有與圖2或者3中示出的X-射線粉末衍射圖近似的X-射線粉末衍射圖。

5.權利要求1的結晶形式，其具有約213℃的熔點。

6.權利要求1的結晶形式，其具有晶胞，所述晶胞含有貝曲西班和馬來酸的2個獨立的鹽對，其中所述貝曲西班的亞胺N被質子化并與所述馬來酸抗衡離子形成離子H鍵。

7.權利要求1的結晶形式，其特征在于晶胞結構在100K具有以下晶胞參數：α=71.22°,β=86.76°,γ=89.69°和

8.權利要求1的結晶形式，其特征在于晶胞結構在273K具有以下晶胞參數：α=71.14°,β=86.71°,γ=89.31°和

9.權利要求1的結晶形式，其為無水物。

10.貝曲西班馬來酸鹽的結晶形式，其為形式III。

11.權利要求10的結晶形式，其X-射線粉末衍射圖具有至少以下近似特征峰位置：2.2、4.9、10.0、15.1、17.4和22.4°2θ(每個峰位置±0.1°2θ)。

12.權利要求11的結晶形式，其中所述X-射線粉末衍射圖具有至少8個選自以下的近似特征峰位置：2.2、2.9、4.9、9.6、10.0、15.1、16.3、17.4、18.0、18.5、19.4、20.7、22.0、22.4、22.9、24.2、24.6、26.5、29.0、29.3和30.3°2θ(每個峰位置±0.1°2θ)。

13.權利要求10的結晶形式，其為水合物。

14.權利要求10的結晶形式，其為半水合物。

15.權利要求10的結晶形式，其為通道水合物。

16.權利要求10的結晶形式，其具有不對稱晶胞，所述不對稱晶胞在晶胞單位中具有貝曲西班和馬來酸的2個獨立的鹽對。

17.權利要求10的結晶形式，其特征在于晶胞結構在100K具有以下晶胞參數：α=107.045°,β=93.758°,γ=91.459°和

18.組合物，其包含藥學上可接受的載體和權利要求1-17中的任一項的結晶形式。

19.在特征為不期望的血栓形成的受試者中治療病癥的方法，其包括向所述受試者給藥治療有效量的權利要求1-17中的任一項的結晶形式或者權利要求18的組合物。

20.權利要求19的方法，其中所述病癥選自急性冠狀動脈綜合征、心肌梗塞、不穩定性心絞痛、頑固性心絞痛、溶血栓療法后或冠狀動脈血管成形術后發生的阻塞性冠狀動脈血栓、血栓形成介導的腦血管綜合征、栓塞性中風、血栓形成性中風、血栓栓塞性中風、全身性栓塞、缺血性發作、靜脈血栓栓塞、非瓣膜性心房顫動、短暫性缺血性發作、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、肺栓塞、凝血病、彌散性血管內凝血、血栓形成血小板減少性紫癜、血栓閉塞性血管炎、與肝素誘發的血小板減少相關的血栓形成疾病、與體外循環相關的血栓形成并發癥、與儀器使用相關的血栓形成并發癥和與假體裝置安裝相關的血栓形成并發癥。

21.權利要求20的方法，其中所述病癥選自栓塞性中風、血栓形成性中風、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、急性冠狀動脈綜合征和心肌梗塞。

22.權利要求20的方法，其中所述病癥為中風并且所述受試者為心房顫動患者。