[發(fā)明專利]凝血因子Xa抑制劑的結(jié)晶形式

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201180052042.4
• 申請日: 2011-08-31
• 公開（公告）號: CN103261161A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: V.R.卡波達諾;L.科科倫;M.麥克內(nèi)文;I.Z.阿羅約;R.M.溫斯羅;R.G.鮑爾;E.L.馬杰里夫斯基;T.K.馬厄;A.潘迪
• 申請（專利權(quán)）人: 博爾托拉制藥公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;A61K31/44;A61P7/02
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 陳桉

相關(guān)申請的交叉引用

本申請根據(jù)35U.S.C.§119(e)要求美國臨時申請61/379,339(2010年9月1日提交)和61/454,396(2011年3月18日提交)的權(quán)益，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請?zhí)峁┠蜃覺a抑制劑的結(jié)晶多晶型物及其組合物和方法。

背景技術(shù)

凝血因子Xa(Factor?Xa)是絲氨酸蛋白酶、它的前體凝血因子X的活化形式，和結(jié)合鈣離子，含有γ羧基谷氨酸(GLA)，維生素K依賴性的血液凝固因子的成員。凝血因子Xa似乎具有單一生理底物，即，凝血酶原。由于一個凝血因子Xa分子能夠產(chǎn)生大于1000個凝血酶分子(Mann,et?al.,J.Thrombosis.Haemostasis1：1504-1514,2003)，作為間接抑制凝血酶形成的方式，凝血因子Xa的直接抑制被認為是有效的抗凝策略。

已經(jīng)報導了數(shù)個類別的小分子凝血因子Xa抑制劑，例如，在美國專利7,521,470、7,696,352和7,763,608、美國專利申請2007/0066615、2008/0293704和2008/0051578中，將所有這些文獻的全部內(nèi)容并入本文作為參考。

美國專利6,376,515B2公開了在實施例206中鑒定的特異性凝血因子Xa抑制劑化合物，其也在美國專利6,835,739B2中作為實施例206公開，并在本申請中確定為貝曲西班(betrixaban)。貝曲西班的結(jié)構(gòu)由式I表示：

另外，美國專利7,598,276(‘276專利)描述了貝曲西班的馬來酸鹽的鹽和結(jié)晶多晶型物(也稱為形式I)。將美國專利6,376,515、6,835,739和7,598,276的全部內(nèi)容并入本文作為參考。

發(fā)明內(nèi)容

在一個方面，提供了貝曲西班的馬來酸鹽的結(jié)晶多晶型物，其鹽由式II表示：

在一個實施方案中，提供形式II，為呈現(xiàn)X-射線粉末衍射圖的結(jié)晶形式，所述X-射線粉末衍射圖具有至少以下近似特征峰位置：5.0、9.7、10.1、15.3、17.5和19.6°2θ。在另一個實施方案中，X-射線粉末衍射圖具有至少6個，或者8個或者10個或者所有選自以下的近似特征峰位置：5.0、9.7、10.1、14.6、15.3、17.5、18.0、18.7、19.6、19.2、22.0、22.6、23.0、23.7、24.5、26.5、26.9、29.2、29.5、30.4和35.0°2θ。在一個實施方案中，所述近似特征峰將具有最多約0.05°2θ的偏差。在另一個實施方案中，所述X-射線粉末衍射圖與圖2或者3中所示的X-射線粉末衍射圖近似。在一個實施方案中，形式II為無水物。

在另一個實施方案中，提供形式III，式II的馬來酸鹽的另一結(jié)晶形式，其呈現(xiàn)具有至少以下近似特征峰位置的X-射線粉末衍射圖：15.1、2.2、4.9、17.4、10.0和22.4°2θ。在另一個實施方案中，所述X-射線粉末衍射圖具有至少6個或者8個或者10個或者所有選自以下的近似特征峰位置：15.1、2.2、4.9、17.4、10.0、22.4、26.5、2.9、24.6、19.4和24.2°2θ。在一個實施方案中，形式III為半水合物。在一個實施方案中，所述近似特征峰將具有最多約0.05°2θ的偏差。在另一個實施方案中，所述X-射線粉末衍射圖與圖12中所示的頂部X-射線粉末衍射圖近似。

在另一個方面，提供制備形式II或者形式III的方法。在一些實施方案中，所述方法用于制備形式II，該方法包括將包含式II的鹽的組合物在包含水和任選的乙醇的溶劑中加熱到至少約50℃的溫度，得到溶液，并將所述溶液冷卻至約20℃或者低于約20℃但是高于所述溶劑的凍結(jié)溫度，

所述式II為：

在一些實施方案中，所述方法用于制備形式II，該方法包括將包含貝曲西班游離堿和至少一當量馬來酸的組合物在包含水和任選的乙醇的溶劑中加熱到約45℃至約60℃的溫度，添加形式II的晶種并將所述溶液冷卻至約30℃或者低于約30℃但是高于溶劑的凍結(jié)溫度。

在另一個方面，提供制備貝曲西班的方法，其包括使化合物C與二甲基氨基鋰(LiN(CH₃)₂)在下述反應(yīng)條件下反應(yīng)：在約8℃至約12℃的溫度，歷經(jīng)不少于3小時的時間段添加所述二甲基氨基鋰，