[發(fā)明專利]高度生物相容性的雙重?zé)崮z化脫乙酰殼多糖/氨基葡糖鹽組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201180051987.4
• 申請日: 2011-08-26
• 公開（公告）號(hào): CN103189435A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阿代拉蒂夫·陳奈特;阿民·塞爾曼尼
• 申請（專利權(quán)）人: 奧利高醫(yī)療公司
• 主分類號(hào): C08L5/08
• 分類號(hào): C08L5/08;A61K47/36;A61K9/10;A61L27/44;A61L31/12;C08J3/075
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司 11021
• 代理人: 吳勝周

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求于2010年8月27日提交的美國臨時(shí)申請序列號(hào)61/377,592和于2011年2月18日提交的美國臨時(shí)申請序列號(hào)61/444,646的優(yōu)先權(quán)，將它們的說明書通過引用結(jié)合于此。

技術(shù)領(lǐng)域

本說明書涉及用氨基糖碳酸鹽緩沖溶液、氨基糖磷酸鹽緩沖溶液或磷酸化氨基糖緩沖液中和的脫乙酰殼多糖溶液。

背景技術(shù)

水凝膠作為用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用如組織工程和治療劑遞送的生物材料，持續(xù)得到增加的關(guān)注。此外，原位形成水凝膠或表現(xiàn)出隨溫度增大其粘度(也稱為熱敏性)的特定能力的那些水凝膠相對(duì)于預(yù)先形成的水凝膠是優(yōu)選的，因?yàn)榧?xì)胞和生物活性化合物如藥物可以在凝膠化之前容易地與前體溶液混合，從而產(chǎn)生均勻加載的凝膠。另外，原位凝膠化有利于施用并且允許用于最小程度侵入性手術(shù)和用于充分填充復(fù)雜形狀的損傷空腔。

脫乙酰殼多糖是一種通過殼多糖的部分至大量堿N-脫乙酰化獲得的氨基多糖，殼多糖也稱為聚(N-乙酰基-D-氨基葡糖)，其是一種在甲殼類動(dòng)物的外骨骼如蝦、蟹和龍蝦殼中發(fā)現(xiàn)的天然生物聚合物。脫乙酰殼多糖含有游離胺(-NH₂)基團(tuán)并且可以通過N-乙酰基-D-氨基葡糖單元和D-氨基葡糖單元的比例來表征，該比例表示為完全乙酰化的聚合物殼多糖的脫乙酰度(DDA)。脫乙酰殼多糖的性質(zhì)，如溶解度和粘度，受表示脫乙酰化單體的百分?jǐn)?shù)的脫乙酰度(DDA)和分子量(Mw)的影響。

已經(jīng)在大量報(bào)告(美國專利號(hào)4,572,906；4,956,350；5,894,070；5,902,798；6,124,273；和WO98/22114)中提出在各種制劑中，脫乙酰殼多糖單獨(dú)以及與其他成分一起，刺激皮、角膜和硬組織的修復(fù)。最常引述為有益于傷口修復(fù)過程的脫乙酰殼多糖的性質(zhì)是它的生物可降解性、粘著性、防止脫水以及作為細(xì)菌侵入的屏障。脫乙酰殼多糖令人感興趣的止血潛能還導(dǎo)致其直接用于減少移植物和傷口部位處的出血(美國專利4,532,134)。一些研究聲稱脫乙酰殼多糖的止血活性僅來源于其凝集紅血細(xì)胞的能力，而其他研究認(rèn)為其聚陽離子胺特征可以激活血小板釋放凝血酶并且引發(fā)典型的凝血連鎖，由此導(dǎo)致其與血纖蛋白原和純化的自體血小板聯(lián)合用作止血?jiǎng)?美國專利5,773,033)。

脫乙酰殼多糖經(jīng)常存在的一個(gè)技術(shù)難題是在生理pH和離子強(qiáng)度下的低溶解度，由此限制其以溶液狀態(tài)的應(yīng)用。因此，典型地，脫乙酰殼多糖的溶解經(jīng)由在pH范圍為3.0至5.6的酸性水溶液中胺基團(tuán)的質(zhì)子化而實(shí)現(xiàn)。這樣的脫乙酰殼多糖溶液直至pH接近6.2時(shí)仍保持可溶，在pH接近6.2時(shí)，胺基團(tuán)的中和減少鏈間靜電排斥作用并且允許氫鍵、疏水和范德華相互作用的吸引力在pH接近6.3至6.4時(shí)引起聚合物沉淀。將多元醇-磷酸二代鹽(即，甘油-磷酸鹽)與脫乙酰殼多糖水溶液混合可以增大溶液的pH同時(shí)避免沉淀。當(dāng)存在這些特定的鹽時(shí)，基本濃度(0.5-3％)和高分子量(＞幾百kDa)的脫乙酰殼多糖溶液在低溫或室溫保持為液體，持續(xù)長時(shí)間，具有在生理學(xué)可接受的中性區(qū)6.8至7.2中的pH。這個(gè)方面有利于將脫乙酰殼多糖與細(xì)胞以保持它們的存活力的方式混合。一個(gè)另外的重要性質(zhì)是，當(dāng)被加熱至適當(dāng)溫度時(shí)，這樣的脫乙酰殼多糖/多元醇-磷酸鹽(C/PP)水溶液發(fā)生固化或凝膠化，這允許將混合的脫乙酰殼多糖/細(xì)胞溶液注射到身體部位中，例如在那里可以在皮下空間中形成軟骨結(jié)節(jié)。

因此，脫乙酰殼多糖被認(rèn)為是能夠促進(jìn)傷口愈合、藥物吸收和組織重建的生物可降解的、生物相容的、抗菌的和止血的生物聚合物。由于以上提及的固有性質(zhì)，脫乙酰殼多糖還已經(jīng)在眾多的化妝品和藥物應(yīng)用中被廣泛開發(fā)。因此，考慮到脫乙酰殼多糖的巨大潛力，對(duì)于改善已知的熱敏性脫乙酰殼多糖水凝膠的性質(zhì)存在持續(xù)的需求，該脫乙酰殼多糖水凝膠對(duì)于更寬泛范圍的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用仍然被認(rèn)為具有極大前景。