[發(fā)明專利]氧化鋁納米顆粒生物綴合物以及使用所述生物綴合物刺激免疫應答的方法無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201180051604.3 | 申請日： | 2011-08-26 |
| 公開（公告）號： | CN103221069A | 公開（公告）日： | 2013-07-24 |
| 發(fā)明（設計）人： | 胡紅明;李海燕;焦軍 | 申請（專利權）人： | 俄勒岡州健康與服務部;由俄勒岡州高等教育管理委員會代表的波特蘭州立大學 |
| 主分類號： | A61K47/48 | 分類號： | A61K47/48;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京英賽嘉華知識產(chǎn)權代理有限責任公司 11204 | 代理人： | 王達佐;洪欣 |
| 地址： | 美國俄*** | 國省代碼： | 美國;US |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 氧化鋁 納米 顆粒 生物 綴合物 以及 使用 刺激 免疫 應答 方法 | ||
相關申請交叉引用
本申請要求于2010年8月27日提交的美國臨時專利申請系列第61/377,792號的權益，在此通過引用將其內容整體并入本文。
關于政府資助研發(fā)的聲明
本發(fā)明在美國國立衛(wèi)生研究院資助的項目號1R21CA141278-01和海軍研究辦公室資助的項目號N00014-10-1-0082的政府支持下完成。政府具有本發(fā)明的部分權利。
領域
本申請通常涉及氧化鋁(Al2O3)納米顆粒生物綴合物及其在免疫原性組合物如疫苗組合物中的用途。
背景
通過樹突狀細胞(DCs)將外源性抗原交叉呈遞至細胞毒性T淋巴細胞(CTL)依賴于主要的細胞蛋白水解機構，即蛋白酶體將長鏈多肽消化成小片段，所述小片段能夠與細胞表面分子(I型MHC)相關聯(lián)，該分子形成觸發(fā)T細胞活性的特異性配體。與此相反，通過DCs將外源性抗原呈遞至輔助性T淋巴細胞(Th)主要依賴于溶酶體途徑，其中溶酶體內部的蛋白酶有助于內化蛋白的消化，并且隨后，消化的小肽片段被加載到II型MHC分子上，來激活初始Th細胞。
腫瘤細胞加工能夠被T淋巴細胞(T細胞)和激活的細胞毒性T淋巴細胞(CTL)識別的抗原，所述T細胞和CTL不斷地循環(huán)并尋求破壞腫瘤細胞。因此，提出使用癌癥免疫療法來治療癌癥的方法，從而產(chǎn)生能與腫瘤相關抗原反應的治療性T細胞，所述T細胞高于介導所建立的腫瘤消退并防止腫瘤復發(fā)所需要的閾值水平。
遺憾的是，盡管多年來通過許多研究者大量的努力，但癌癥疫苗的特異活性免疫在動物模型或臨床試驗中仍不是非常有效。癌癥免疫療法成功的主要障礙是疫苗最初不能誘導腫瘤反應性CTL的大量擴增，以及隨后無法持續(xù)。此外，癌癥免疫療法當前可用的方法仍存在其它障礙。例如，對于除黑色素瘤之外的大多數(shù)癌癥，還不知道潛在的腫瘤排斥抗原，并且占優(yōu)勢的腫瘤排斥抗原可能是腫瘤特異的或患者特異的。
盡管近年來已經(jīng)開發(fā)了不同的策略，包括基因-修飾的腫瘤疫苗、來自腫瘤的熱休克蛋白、負載腫瘤溶解產(chǎn)物或轉染腫瘤來源RNA的DCs、腫瘤和DCs的融合物以及腫瘤細胞分泌的外切體，但其在荷瘤宿主中誘導高水平腫瘤特異性T細胞的能力尚待證實。因此，需要用于治療癌癥的新的免疫原性方法。
概述
鑒于上述情況，本發(fā)明目標是提供生物綴合物，其能夠通過交叉激活用于刺激強烈的免疫(例如抗腫瘤或抗病原體免疫)。本文公開的生物綴合物可以用于免疫治療中，例如，在荷瘤宿主(或病原體感染宿主)中產(chǎn)生足夠數(shù)量的腫瘤-或病原體-反應效應物/記憶T細胞，該數(shù)量高于介導腫瘤(或病原體)消退或防止腫瘤(或病原體)復發(fā)所需要的閾值水平。
通常，本發(fā)明提供了包含與氧化鋁(例如，α-Al2O3)納米顆粒綴合的自噬體的生物綴合物，其中這些綴合物能夠在受試者中刺激針對靶抗原的免疫應答。更具體地，氧化鋁納米顆粒通常具有范圍為大約1nm至大約150nm的直徑，并且自噬體封裝靶抗原的缺陷型核糖體產(chǎn)物(DRiPs)。
自噬體可以由能產(chǎn)生缺陷型核糖體產(chǎn)物的細胞中產(chǎn)生，例如，腫瘤細胞或感染一種或多種病原體的細胞。因為通過降低或抑制細胞蛋白降解能夠誘導DRiPs的細胞累積并分泌入自噬小體(例如，自噬體)，所以通過用含有蛋白酶體抑制劑和溶酶體阻滯劑以及任選的自噬誘導劑接觸細胞能夠產(chǎn)生封裝DRiPs的自噬體?？梢允褂脧氖茉囌咧蝎@得的細胞(例如，腫瘤細胞或感染一種或多種病原體的細胞)離體產(chǎn)生自噬體?？梢詮募毎惺斋@自噬體，來提供分離的自噬體。例如，靶抗原可以是腫瘤-相關抗原，并且自噬體可以來自腫瘤細胞。在另一例子中，靶抗原可以是病原體-相關抗原，自噬體可以來自感染病原體或載體的細胞，該載體表達病原體-相關抗原。例如，病原體可以是病毒，在這種情況下自噬體可以來自病毒。
如本文所詳細描述的，直徑小于大約150nm的氧化鋁納米顆粒被證實能夠誘導意想不到的抗原交叉呈遞中的改善。它們還能夠意想不到地增加來自腫瘤的自噬體的抗腫瘤效力，該自噬體含有有限量的未知的腫瘤特異性抗原。在由其它金屬氧化物組成的納米顆?；蚓哂懈笾睆降难趸X納米顆粒中未觀察到這些好處。
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