[發(fā)明專利]聯(lián)合療法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201180050116.0
• 申請(qǐng)日: 2011-10-18
• 公開（公告）號(hào): CN103260614A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杜燕生
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 開米根公司
• 主分類號(hào): A61K31/122
• 分類號(hào): A61K31/122;A61K31/355;A61K31/44;A61P25/28;A61P25/00;A61K31/375;A61K31/525
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司 11021
• 代理人: 吳小明

對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求于2010年10月18日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/394,137的優(yōu)先權(quán)。該優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的內(nèi)容通過(guò)引用完整地結(jié)合于此。

發(fā)明背景

神經(jīng)變性疾病如帕金森病(Parkinson′s?disease)、亨廷頓病(Huntington′s?disease)、阿爾茨海默病(Alzheimer′s?disease)、肌萎縮性側(cè)索硬化(amyothrophic?lateral?sclerosis)和多發(fā)性硬化(multiple?sclerosis)、卒中和聽力喪失與神經(jīng)元損失相關(guān)。目前沒(méi)有藥物可令人滿意地用于治療這些疾病或甚至是減慢其進(jìn)展。一些藥物甚至產(chǎn)生令人不快的副作用，如帕金森病中的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)(motor?fluctuations)和運(yùn)動(dòng)障礙(dyskinesias)。見，例如，Quinn等，Neurology，1998，51，S25-29。

因此，急迫地需要開發(fā)有效的神經(jīng)保護(hù)性藥物。

發(fā)明概述

本發(fā)明是基于以下發(fā)現(xiàn)，即線粒體電子傳遞鏈增強(qiáng)劑(或抗氧化劑)和咖啡酸苯乙酯的聯(lián)合使用在治療神經(jīng)變性疾病方面展示協(xié)同效果。

本發(fā)明的一個(gè)方面涉及利用有效量的線粒體電子傳遞鏈增強(qiáng)劑(或抗氧化劑)和有效量的式(I)的化合物治療神經(jīng)變性疾病的方法：

其中R¹和R²各自獨(dú)立地是C_1-8亞烷基，C_2-8亞烯基，或缺失；A¹和A²各自獨(dú)立地是任選被鹵素、-CN、-NO₂、-OH、-SH、-OR^a、-SR^a、-R^a、-R^a-OR^b、-C(O)R^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-NR^bR^c、-C(O)OR^b、-C(O)NR^bR^c、-O(O)CR^b或-NR^b(O)CR^c取代的芳基或雜芳基；并且X和Y各自獨(dú)立地是O、S或NR^d，其中R^a各自獨(dú)立地是C_1-4烷基，并且R^b、R^c和R^d各自獨(dú)立地是H或C_1-4烷基。

術(shù)語(yǔ)“線粒體電子傳遞鏈增強(qiáng)劑”是指參與線粒體電子傳遞鏈的輔因子或該輔因子的前體。實(shí)例包括但不限于：輔酶Q10、維生素C、核黃素、煙酰胺和維生素E。

術(shù)語(yǔ)“抗氧化劑”是指能夠抑制其他分子氧化并且對(duì)人沒(méi)有或幾乎沒(méi)有危害的分子。實(shí)例包括但不限于：輔酶Q10(處于以下三種狀態(tài)中的任一種：完全氧化，即，泛醌；部分還原，即，半醌或泛半醌；和完全還原，即，泛醇)、硫醇、抗壞血酸、多酚、谷胱甘肽、維生素C、維生素E、過(guò)氧化氫酶、超氧化物歧化酶和過(guò)氧化物酶。

術(shù)語(yǔ)“烷基”是指單價(jià)直鏈或支鏈烴基，例如，-CH₃、-CH₂CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指二價(jià)直鏈或支鏈烴基，例如，-CH₂-、-CH₂CH₂-或-CH₂CH(CH₃)-CH₃。術(shù)語(yǔ)“亞烯基”是指二價(jià)直鏈或支鏈烴基，其包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵，例如，-CH₂CH＝CH-或-CH₂CH(CH₃)CH＝CH-CH₂-。術(shù)語(yǔ)“芳基”是指6至12個(gè)碳的單環(huán)或多環(huán)(稠合的或分開的)芳族系統(tǒng)，其中每個(gè)環(huán)中至多可達(dá)4個(gè)原子可以被取代。芳基的實(shí)例包括苯基和萘基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指芳族5-8元單環(huán)、8-12元二環(huán)或11-14元三環(huán)系統(tǒng)，其包含1-3個(gè)雜原子(如果是單環(huán))，1-6個(gè)雜原子(如果是二環(huán))，或1-9個(gè)雜原子(如果是三環(huán))(雜原子各自是O、N或S)。雜芳基的實(shí)例包括吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基和噻唑基。