[發明專利]抗CD38抗體與來那度胺或硼替佐米用于治療多發性骨髓瘤和NHL

有效

• 申請號: 201180043775.1
• 申請日: 2011-09-26
• 公開（公告）號: CN103118706A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 利莎·羅杰克加爾;瑞納·博克斯哈默;簡·恩德爾;馬克·溫德爾利奇;克里斯托夫·薩繆爾森
• 申請（專利權）人: 莫佛塞斯公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;C07K16/28;C07K16/30;A61P35/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 武晶晶;楊淑媛

相關申請的交叉引用

本申請要求于2011年5月17日提交的美國臨時申請序列號61/486,814、于2011年3月29日提交的美國臨時申請序列號61/468,607、于2011年1月31日提交的美國臨時申請序列號61/437,696、以及于2010年9月27日提交的美國臨時申請序列號61/386,619的權益，它們的全部內容都通過引用相結合。

發明背景

多發性骨髓瘤是一種B細胞惡性腫瘤，其特征在于骨髓中分泌性漿細胞大量積累，這些細胞繁殖指數低并且壽命延長。該疾病最終攻擊骨骼和骨髓，在整個骨骼系統導致多種腫瘤和損傷。

所有癌癥中有約1%、并且所有血液性惡性腫瘤中有近超過10%可歸因于多發性骨髓瘤（MM）。MM的發生率在老年人群中增加，確診時中位數年齡為約61歲。目前可使用的針對多發性骨髓瘤的療法包括化學治療、干細胞治療、（沙利度胺）、（硼替佐米）、（帕米膦酸鹽）、以及（唑來膦酸）。目前的治療方案（它們包括化學治療劑例如長春新堿、BCNU、美法侖、環磷酰胺、阿霉素、以及潑尼松或地塞米松的組合）的完全緩解率僅為約5%，而中位數存活時間為從確診時間起大概36至48個月。最近，使用高劑量的化學治療之后跟隨自體骨髓或外周血液單核細胞移植的完整緩解率和緩解周期增加。然而，總體生存時間僅略微延長，并且沒有證據顯示獲得了治愈。最終，MM患者經常復發，甚至在單獨使用干擾素α（IFN-a）或將其與類固醇類相組合進行維持治療時也如此。

非霍奇金氏淋巴瘤是一大類淋巴瘤，它們是起源于淋巴系統的癌癥，那時淋巴細胞（B細胞或T細胞）已經惡化并且繁殖失控，形成腫瘤塊。總體而言，NHL涵蓋了約30中不同亞型的淋巴瘤，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）以及濾泡型淋巴瘤（FL）。到2019年，NHL的發生在主要市場中將達到超過14萬。可供使用的治療選擇包括美羅華/莫須瘤、它們的組合，例如R-CHOP（利妥昔單抗、環磷酰胺、阿霉素以及潑尼松）、R-CVP（美羅華、環磷酰胺、長春新堿以及潑尼松）以及化學治療。此外，緩解之后或復發之后，可以考慮血液干細胞移植。盡管存在著當前這些治療選擇，但在進行性NHL的高風險群體中存活率在5年內可以低至30%。因此，對于有效治療以及組合治療仍然存在高的未滿足的需求。

CD38是一種抗原的實例，該抗原表達于此類惡性漿細胞上、以及其他淋巴細胞上。CD38所具有的功能包括在黏附和信號傳導事件中的受體介導以及（胞外酶）酶活性這二者。作為一種胞外酶，CD38使用NAD+作為底物，用于環ADP-核糖（cADPR）以及ADPR的形成，但也用于尼克酰胺和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽（NAADP）的形成。cADPR和NAADP已經顯示充當用于Ca2+動員的第二信使。提及將NAD+轉化成cADPR，CD38調控細胞外的NAD+濃度，并且因此通過調解NAD誘導的細胞死亡（NCID）而調控細胞存活。除了經由Ca2+進行信號傳導之外，CD38的信號傳導經由與T細胞以及B細胞上的抗原-受體復合物或其他類型的受體復合物（例如MHC分子）交叉對話而發生，并且以此方式涉及若干細胞反應，并且也涉及IgGd轉換和分泌。

對CD38特異的抗體說明于WO?1999/62526中（Mayo?Foundation）；WO?200206347（Crucell?Holland公司）；US?2002164788（Jonathan?Ellis（喬納森?艾利斯）），其全文通過引用相結合；WO?2005/103083（MorphoSysAG公司），美國序列號10/588,568，其全文通過引用相結合，WO2006/125640（MorphoSys?AG公司），美國序列號11/920,830，其全文通過引用相結合，以及WO?2007/042309（MorphoSys?AG公司），美國序列號12/089,806，其全文通過引用相結合；WO?2006099875（Genmab公司），美國序列號11/886,932，其全文通過引用相結合；以及WO?08/047242（Sanofi-Aventis集團），美國序列號12/441,466，其全文通過引用相結合。