[發明專利]用于遞送寡核苷酸的新型簡單化學實體和方法

無效

• 申請號: 201180041667.0
• 申請日: 2011-08-29
• 公開（公告）號: CN103221549A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: S.L.科勒蒂;F.戈塞林;V.R.賈達夫;A.W.肖;D.M.特勒斯;T.J.塔克;Y.袁;D.祖格
• 申請（專利權）人: 默沙東公司
• 主分類號: C12P21/06
• 分類號: C12P21/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 熊玉蘭;萬雪松

發明背景

集中于用于治療目的的全身性寡核苷酸遞送的科學努力正在進行中。寡核苷酸遞送的三種突出方法包括1）脂質納米顆粒（LNP）封裝，2）聚合物綴合和3）簡單化學綴合（single?chemical?conjugation）。簡單化學綴合一般采用附著至寡核苷酸的靶向配體或脂質或加溶基或內體裂解肽或細胞穿透肽和/或兩種或所有四種的組合。接頭可以存在于綴合物以及其他官能團中。簡單化學綴合物是已知的，并且寡核苷酸的附著在寡核苷酸的5'-或3'-末端、在兩個末端或內部發生。參見WO2005/041859；WO2008/036825、WO2009/126933、US2010/0076056和WO2010/039548。

相當大量的文獻證據支持寡核苷酸遞送的主要障礙是細胞攝取和內體逃逸的假設。為了改善遞送效率，可能需要在非常濃縮的拓撲學中的攝取促進肽和/或內體裂解肽和/或電荷屏蔽基團。在這點上，多功能平臺和內部修飾提供滿足這個要求的唯一機會。

本發明的簡單化學綴合物可以在寡核苷酸的核糖環的2'-位置和/或寡核苷酸的末端3'-和/或5'-位置上含有無一、一個或多個肽，其可以視為內體裂解、細胞穿透和/或致融的。接頭也可以存在于肽和寡核苷酸之間。其他官能團例如靶向配體、加溶劑、藥物代謝動力學增強劑、脂質和/或掩蔽劑是任選存在的。一般地，寡核苷酸是siRNA。進一步地，寡核苷酸是siRNA的過客鏈或引導鏈。

發明概述

在一個實施方案中，本發明公開了包含下述的模塊組合物：1）寡核苷酸；2）選自表1的一個或多個接頭，其可以是相同或不同的，其中所述接頭在寡核苷酸的核糖環的2'-位置和/或末端3'-和/或5'-位置上附著至寡核苷酸；和3）選自SEQ?ID?NOs：1-59的一個或多個肽，其可以是相同或不同的，其中所述肽附著至接頭。

在上文實施方案中，寡核苷酸是siRNA。

在上文實施方案中，接頭在引導鏈的核糖環的2'-位置和/或末端3'-和/或5'-位置上附著至siRNA的引導鏈。

在上文實施方案中，接頭在過客鏈的核糖環的2'-位置和/或末端3'-和/或5'-位置上附著至siRNA的過客鏈。

在另一個實施方案中，本發明公開了包含下述的模塊組合物：1）寡核苷酸；2）選自表2的一個或多個接頭，其可以是相同或不同的，其中所述接頭在寡核苷酸的核糖環的2'-位置和/或末端3'-和/或5'-位置上附著至寡核苷酸；和3）選自SEQ?ID?NOs：1-59的一個或多個肽，其可以是相同或不同的，其中所述肽附著至接頭。

在上文實施方案中，寡核苷酸是siRNA。

在上文實施方案中，接頭在引導鏈的核糖環的2'-位置和/或末端3'-和/或5'-位置上附著至siRNA的引導鏈。

在上文實施方案中，接頭在過客鏈的核糖環的2'-位置和/或末端3'-和/或5'-位置上附著至siRNA的過客鏈。

在另一個實施方案中，本發明公開了包含下述的模塊組合物：1）寡核苷酸；2）選自表1的一個或多個接頭，其可以是相同或不同的，其中所述接頭在寡核苷酸的核糖環的2'-位置和/或末端3'-和/或5'-位置上附著至寡核苷酸；和3）選自SEQ?ID?NOs：28、29、33、36、40、50、51、52、53、54、55、56、57、58和59的一個或多個肽，其可以是相同或不同的，其中所述肽附著至接頭。

在上文實施方案中，寡核苷酸是siRNA。

在上文實施方案中，接頭在引導鏈的核糖環的2'-位置和/或末端3'-和/或5'-位置上附著至siRNA的引導鏈。

在上文實施方案中，接頭在過客鏈的核糖環的2'-位置和/或末端3'-和/或5'-位置上附著至siRNA的過客鏈。

在另一個實施方案中，本發明公開了包含下述的模塊組合物：1）寡核苷酸；2）選自表2的一個或多個接頭，其可以是相同或不同的，其中所述接頭在寡核苷酸的核糖環的2'-位置和/或末端3'-和/或5'-位置上附著至寡核苷酸；和3）選自SEQ?ID?NOs：28、29、33、36、40、50、51、52、53、54、55、56、57、58和59的一個或多個肽，其可以是相同或不同的，其中所述肽附著至接頭。

在上文實施方案中，寡核苷酸是siRNA。