[發明專利]用于制備1-溴代-2-(環丙基甲氧基)-5-氟代-4-甲氧基苯的方法

有效

• 申請號: 201180041444.4
• 申請日: 2011-08-12
• 公開（公告）號: CN103201244A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: T.J.吉亞德;V.L.馬特雷爾;C.杜爾沃瓦
• 申請（專利權）人: 阿爾比馬爾公司
• 主分類號: C07C41/09
• 分類號: C07C41/09
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 林毅斌;李炳愛

背景

1-溴代-2-(環丙基甲氧基)-5-氟代-4-甲氧基苯適用于制備供制藥行業中使用的API。

WO2009/106531A1論述了經由使3-甲氧基-4-氟苯酚溴化，接著通過在1-溴甲基環丙烷存在下烷基化來合成1-溴代-2-(環丙基甲氧基)-5-氟代-4-甲氧基苯。參見，例如WO2009/106531A1的第185頁。關于3-甲氧基-4-氟苯酚，敘述了使用Belanger工序從間苯二酚衍生物制備3-甲氧基-4-氟苯酚。參見，例如Belanger，P.?C.等，Can?J.Chem.1988，66，1479-1482。所公布的從間苯二酚或二甲基間苯二酚開始的途徑伴隨有區域選擇性問題。

對化學工業有益的是：獲得用于制備1-溴代-2-(環丙基甲氧基)-5-氟代-4-甲氧基苯的改進方法，所述方法克服了當前方法的區域選擇性問題并顯著減少了步驟數目。

本發明

本發明通過提供用于合成4-氟代-3-甲氧基苯酚(FMP)和1-溴代-2-(環丙基甲氧基)-5-氟代-4-甲氧基苯(“BCPMFMB”)兩者的新方法而滿足了上述需要。

本發明提供了包括以下的方法：在芐基溴和碳酸鉀的存在下，在2-丁酮中使3，4-二氟苯酚反應，從而產生4-(芐氧基)-1，2-二氟苯；在由叔丁醇鉀和甲醇原位生成的甲醇鉀的存在下，使用甲苯/NMP混合物將甲氧基部分引入4-(芐氧基)-1，2-二氟苯，從而產生4-(芐氧基)-1-氟代-2-甲氧基苯；在鈀炭的存在下，在氫氣壓力下，使4-(芐氧基)-1-氟代-2-甲氧基苯去芐基化；以及蒸餾除去4-氟代-3-甲氧基苯酚。本發明還提供了進一步包括以下的方法：用1-溴甲基環丙烷使4-氟代-3-甲氧基苯酚O-烷基化，從而產生3-甲氧基-4-氟代-1-環丙基甲氧基苯；在1，3-二溴代-5，5-二甲基乙內酰脲或N-溴代丁二酰亞胺的存在下，使3-甲氧基-4-氟代-1-環丙基甲氧基苯溴化，從而產生1-溴代-2-(環丙基甲氧基)-5-氟代-4-甲氧基苯。可在2-丁酮中進行O-烷基化反應，收率99％。

本發明還提供了包括以下的方法：使3，4-二氟苯酚烷基化，從而產生O-烷基化的苯酚衍生物；使所產生的O-烷基化的苯酚衍生物與甲醇鉀在甲苯/NMP混合物中反應，從而產生3-甲氧基-4-氟代-1-環丙基甲氧基苯；在1，3-二溴代-5，5-二甲基乙內酰脲或N-溴代丁二酰亞胺的存在下，使3-甲氧基-4-氟代-1-環丙基甲氧基苯溴化；以及使1-溴代-2-(環丙基甲氧基)-5-氟代-4-甲氧基苯從異丙醇或乙醇結晶。還提供了這樣的方法，其中3，4-二氟苯酚的烷基化包括用1-溴甲基環丙烷來烷基化3，4-二氟苯酚，并且其中3，4-二氟苯酚的烷基化包括用1-氯甲基環丙烷來烷基化3，4-二氟苯酚，并且其中甲苯/NMP混合物是約4∶1v/v的混合物。

本發明提供了用于從3，4-二氟苯酚來制備FMP和BCPMFMB的方法。本發明的方法可提供至少約72％收率的FMP。本發明包括：在芐基溴和碳酸鉀的存在下，在2-丁酮中使3，4-二氟苯酚反應，這可提供約97％粗收率的4-(芐氧基)-1，2-二氟苯；在由叔丁醇鉀和甲醇原位生成的甲醇鉀的存在下，使用甲苯/NMP混合物將甲氧基部分引入4-(芐氧基)-1，2-二氟苯，這可在8∶2v/v甲苯/NMP混合物中在約90℃下進行，并且可提供約97％粗收率的4-(芐氧基)-1-氟代-2-甲氧基苯；在鈀炭的存在下，在氫氣壓力下，使4-(芐氧基)-1-氟代-2-甲氧基苯去芐基化；以及蒸餾除去4-氟代-3-甲氧基苯酚(FMP)，總收率72％。本方法的代表性合成方案展示如下：

隨后，根據本發明的這類方法可繼續用1-溴甲基環丙烷使4-氟代-3-甲氧基苯酚O-烷基化，從而產生1-溴代-2-(環丙基甲氧基)-5-氟代-4-甲氧基苯。