[發明專利]5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺、其鹽和用途

有效

• 申請號: 201180034077.5
• 申請日: 2011-07-08
• 公開（公告）號: CN102985090A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: U·T·福瑞斯泰迪特
• 申請（專利權）人: 泰華制藥工業有限公司
• 主分類號: A61K31/497
• 分類號: A61K31/497
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 劉粉寶

本申請案主張2010年7月9日申請的美國臨時申請案第61/399,264號的優先權，所述申請案的內容以引用的方式并入本文中。

在本申請案的全篇中，參考了各種公開案、已公開的專利申請案和專利。這些文件的公開內容在此以全文引用的方式并入本申請案中，以便更充分地描述與本發明有關的現有技術。

背景技術

拉喹莫德（Laquinimod）是一種已在急性實驗性自身免疫性腦脊髓炎（aEAE）模型中展示有效的化合物（美國專利第6,077,851號）。其化學名是N-乙基-N-苯基-1,2-二氫-4-羥基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺，并且其化學登記號是248281-84-7。拉喹莫德的合成工藝和其鈉鹽的制備公開于美國專利第6,077,851號中。拉喹莫德的另一合成工藝公開于美國專利第6,875,869號中。

包含拉喹莫德鈉的醫藥組合物公開于PCT國際申請公開案第WO2005/074899號中。

拉喹莫德鈉是一種具有高口服生物可用性的新穎合成化合物，已提出將其作為口服調配物用于治療多發性硬化癥（MS）。（波爾曼C（Polman,C）等人,(2005)“用拉喹莫德治療減少復發性MS中活動性MRI病變的發生（Treatment?with?laquinimod?reduces?development?of?active?MRI?lesions?in?relapsing?MS）”,神經病學（Neurology）.64:987-991；桑德伯格-沃爾海姆M（Sandberg-Wollheim?M）等人(2005)“患者中使用高劑量口服拉喹莫德的48周開放安全性研究（48-week?open?safety?study?with?high-dose?oral?laquinimod?in?patients）”多發性硬化癥（MultScler）.11:S154）研究還展示拉喹莫德可減少復發性MS中活動性MRI病變的發生。（波爾曼C等人,(2005)“用拉喹莫德治療減少復發性MS中活動性MRI病變的發生”,神經病學.64:987-991）。

為了將拉喹莫德制備成制藥藥物產品，需要將本文所公開的雜質考慮在內的工藝。

發明內容

在拉喹莫德制備中已鑒別出不合需要的雜質。

本發明提供一種組合物，其包含具有以下結構的化合物：

所述化合物的量按組合物的組合重量計是大于3ppm到小于90wt%；以及載體。

本發明還提供一種醫藥組合物，其包含以下的混合物：

a）拉喹莫德或其醫藥學上可接受的鹽；

b）至少一種醫藥學上可接受的載體；以及

c）具有以下結構的化合物：

其以按所述化合物和拉喹莫德的組合重量計小于0.1%的量存在。

本發明另外提供一種制備本文所述的醫藥組合物的工藝，所述工藝包含：

a）獲得一批拉喹莫德或其醫藥學上可接受的鹽；

b）利用裝置測定存在于所述批次的拉喹莫德或其醫藥學上可接受的鹽中的5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺的總量；以及

c）僅在所述批次經測定具有按重量計小于0.10%的5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺時，才使用所述批次制備醫藥組合物。

本發明還另外提供一種制造經驗證批次的醫藥組合物用于分發的工藝，所述醫藥組合物含有拉喹莫德或其醫藥學上可接受的鹽和至少一種醫藥學上可接受的載體，所述工藝包含：

a）獲得一批醫藥組合物；

b）利用裝置測定所述批次的樣品中5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺的總量；以及

c）僅在所述批次的樣品經測定含有，按重量計，相對于拉喹莫德和5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺的組合重量小于0.1%的5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺時，才驗證所述批次用于分發。

本發明還另外提供一種制造拉喹莫德或其醫藥學上可接受的鹽的工藝，所述工藝包含：

a）獲得一批N-乙基苯胺；

b）利用裝置測定所述批次的N-乙基苯胺中苯胺的總量；以及